Resumen de WNT signaling, hypoxia and GATA6: their role in colorectal cancer, stem cells and disease progression
El reciente descubrimiento de que los adenomas intestinales mantienen una jerarquía similar a la del epitelio intestinal normal, ha despertado gran interés por entender las señales que especifican y mantienen a las células madre tumorales. En este trabajo, damos a conocer la existencia de un circuito transcripcional dedicado a prevenir la expansión de células madre de adenoma durante el inicio del cáncer colorectal (CCR). Este circuito está controlado por el factor de transcripción GATA6, el cual activa directamente el componente de la vía de señalización WNT LGR5, y reprime los niveles de BMP en adenomas. Como resultado de este mecanismo, se establecen dos compartimentos celulares en los adenomas: una zona BMP positiva que contiene células tumorales diferenciadas y un nicho BMP negativo que aloja células madre de adenoma. La deleción genética de Gata6 eleva los niveles de BMP en tumores, lo que a su vez inhibe la auto-renovación de células madre de adenoma y la tumorigénesis intestinal. Estos hallazgos representan una contribución fundamental para comprender los mecanismos que regulan la jerarquía de las células madre tumorales y revelan por primera vez la existencia de un nicho que protege a las células madre de adenoma de señales BMP.
En estudios posteriores, continuamos explorando el rol de los factores GATA en la transición epitelio-mesénquima tanto en modelos de Drosophila como de mamífero. Durante el desarrollo del endodermo en Drosophila, células epiteliales relativamente estáticas se convierten en células migratorias para formar una gran parte del tracto intestinal a través del proceso de transición epitelio-mesénquima. Hemos demostrado que el factor GATA -en Drosophila denominado Srp- es necesario para inducir una transición epitelio-mesénquima que da lugar a la relocalización de la proteína E-cadherina sin alterar su expresión. Los factores GATA4 y GATA6 de mamífero también inducen transición epitelio-mesénquima cuando son expresados de forma ectópica en cultivos celulares. Tanto el factor GATA Srp como GATA6 inhiben la transcripción de ortólogos de Crumbs, deslocalizan la E-cadherina y activan genes mesenquimales. Nuestro trabajo ha dado a conocer una nueva ruta alternativa para la transición epitelio-mesénquima que se encuentra conservada evolutivamente y que es independiente de Snail. Este descubrimiento podría tener importantes implicaciones clínicas en patogenia, y más específicamente en la progresión del cáncer.
Un tercer aspecto del trabajo presentado se centra en la caracterización de la vía de señalización WNT durante la progresión del CCR. La señalización WNT es necesaria para el mantenimiento de las células madre de cáncer colorectal (CM-CCR), aunque paradójicamente, bajos niveles de genes WNT se asocian con un mayor riesgo de recaída de la enfermedad. Hemos identificado un programa básico de expresión impulsado por beta-catenina/TCF en CM-CCR, que se ha demostrado ser un indicador estricto de la dependencia de señalización WNT para el crecimiento. Hemos demostrado que durante la progresión de la enfermedad, se suprime la expresión de un subconjunto de genes WNT como consecuencia de hipoxia tumoral. Esta respuesta caracteriza a un grupo de pacientes con un muy alto riesgo de reincidencia del cáncer después de la terapia. Los genes inducidos por hipoxia se expresan de manera prominente en frentes de invasión coincidiendo con una menor actividad de la vía del programa WNT. Por lo tanto, la hipoxia refina el programa WNT en CM-CCR durante la adquisición de un fenotipo maligno. Este hallazgo tiene implicaciones importantes para la progresión del CCR, porque explica cómo algunos genes de CM-CCR (como receptores EPHB2) se apagan durante la progresión de la enfermedad y directamente desafía trabajos de alto impacto recientemente reportados en el área, que apuestan por la metilación como mecanismo responsable del refinamiento del programa WNT. Por otra parte, identifica a la hipoxia como un culpable de este fenotipo de células invasivas. Estos hallazgos podrían tener importantes implicaciones clínicas en el tratamiento del cáncer colorectal.
