Diseño de derivados de 1,1-dioxido de benzo[b]tiofeno, síntesis y evaluación como potenciales fármacos

• Autores: Raquel Villar Becares
• Directores de la Tesis: Víctor Martínez Merino (dir. tes.), María José Gil Idoate (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Pública de Navarra ( España ) en 2005
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Vicente Miguel Gotor Santamaría (presid.), Ignacio José Encio Martínez (secret.), Antonio Monge Vega (voc.), José Ignacio García Laureiro (voc.), Ferran Sanz Carreras (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Farmacología molecular
    • Química orgánica
      • Compuestos heterocíclicos
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• Resumen

  • Se ha desarrollado un trabajo multidisciplinar que ha llevado a la obtencion de derivados de 1,1- dióxido de benzo[b]tiofeno, activos en el campo famacéutico , mediante un diseño racional utilizando diferentes métodos teóricos. Para esto se ha llevado a cabo la síntesis de 21 nuevas derivados de 1,1- dióxido de benzo[b]tiofenosulfonamida en las posiciones 5 y/o 6 del anillo, 4 nuevas carboxamidas relacionadas, un sulfonato derivado y un derivado hidroxilado.

    La determinación de la citotoxicidad se ha llevado a cabo sobre 24 de los nuevos derivados de 1,1- dióxido de benzo[b]tiofeno utilizando un microensayo colorimétrico de la reducción de bromuro de 3- (4,5-dimetil-2-tiazolil)2, 5-difeniltetrazoilo (MTT) sobre una línea de fibroblastos humanos de pulmón y 6 líneas celulares de tumores humanos, representativas de tumores sólidos, (HTB-54; HT-29; MEL-AC, HeLa) y leucemias (CCRF-CEM; K-562). 23 de los 24 compuestos ensayados se han mostrado muy activos frente a una o varias de las líneas ensayas con valores de GI50 del rango M. Las líneas HeLa, CCRG-CEM, HTB-54 y HLFphTERT han resultado las más sensibles. Los derivados sulfonamida y carboxamida son más activos que los correspondientes sulfonato o hidroxilo. La citotoxicidad no se ve afectada por la posición de la sulfonamida en el anillo pero se ve aumentada por la sustitución hidrofóbica de la sulfonamida y carboxamida.

    Los compuestos más activos son los N-(4metoxi) fenil y N-(2-(4-metoxi)fenil)etil derivados de carboxamida y sulfonamida cuya citotoxicidad es comparable al compuesto comercial doxorrubicina. El N-(2-feniletil)-6-sulfonamida derivado inhibe la actividad NADH oxidasa asociada a tumor en condiciones reductoras con una EC50 de 0.1 nM.

    Los ensayos de inhibición de Anhidrasas carbónicas, han mostrado que los derivados de sulfonamida no sustituidos presentan una actividad excelente, mientras que la N-sustitución disminuye la actividad. Los 3-butiloxi