Role of NR5A2 in pancreatic homeostasis and disease

• Autores: Isidoro Cobo Rodríguez
• Directores de la Tesis: Francisco X Real (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 195
• Tribunal Calificador de la Tesis: Alberto Muñoz Terol (presid.), Benoit Gauthier (secret.), Ilse Rooman (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    La inflamación crónica es un factor de riesgo para el desarrollo de muchos tipos de tumores. La inflamación actúa como una espada de doble filo. Por un lado, es un mecanismo que permite al tejido responder frente a un insulto externo. Sin embargo, una inflamación pobremente regulada y/o persistente, puede favorecer el desarrollo de tumores. NR5A2 es un gen cuyas variaciones polimórficas (SNP) están asociadas a un mayor riesgo de padecer cáncer de páncreas y es necesario para la formación del páncreas. En este trabajo hemos demostrado que NR5A2 no solamente participa en la función normal del páncreas, sino que reprime un programa inflamatorio basal. De esta manera, la expresión reducida de NR5A2, tanto en ratones como en humanos, lleva a una estado pre-inflamatorio basal que se asemeja al escenario de los primeros estadíos de la pancreatitis. En este estado pre-inflamatorio basal, NR5A2 sufre una translocación genómica, de los promotores de genes de diferenciación acinar a los de los genes inflamatorios, en un proceso que depende de la sobre-expresión de las proteínas de la familia AP-1.

    ! Además, hemos profundizado en el papel de NR5A2 como supresor tumoural. En el presente trabajo hemos descubierto que la heterozigosidad de Nr5a2 en células epiteliales del páncreas, en combinación con la expresión de KRas mutado y en ausencia de la inducción exógena de pancreatitis, lleva a la formación de lesiones quísticas agresivas.

    ! A través del análisis del interactoma de NR5A2 en el páncreas, he identificado NFIC como un interactor estable de NR5A2, que participa con NR5A2 en el programa de diferenciación acinar y regula la vía de mTOR en el páncreas adulto.

    ! Finalmente, aprovechando la posibilidad de manipular farmacológicamente la actividad transcriptional de NR5A2, muestro que el pre-tratamiento de ratones wild type y Nr5a2+/- con un agonista de NR5A2 previene el daño pancreático durante la pancreatitis. El tratamiento con el agonista en el transcurso de la pancreatitis reduce también el daño asociado. Estos datos abren la posibilidad de incrementar la actividad transcripcional de NR5A2 como un mecanismo de prevención y tratamiento de la pancreatitis.

  • English

    Chronic inflammation is a major risk factor for the development of several tumour types Inflammation acts as a double-edged sword: on one hand, it is a precise mechanism that allows proper response upon damage. However, when de-regulated or persistent, inflammation can promote tumour development. NR5A2 is indispensable for complete pancreatic acinar cell differentiation and homeostasis. SNPs in the vicinity of the NR5A2 locus have been associated with higher risk of developing pancreatic cancer. In this work, I have demonstrated that, in addition to its role in pancreas homeostasis, NR5A2 restrains an inflammatory program in the pancreas. In this regard, reduced NR5A2 expression both in normal mouse and human pancreas, leads to a basal pre-inflammatory state that resembles that one observed in the early stages of pancreatitis.

    During the pre-inflammatory state, NR5A2 is genomically relocated from the promoter of acinar differentiation genes to the promoter of inflammatory genes in a process that is dependent on AP-1 proteins. Our work opens the possibility of identifying scenarios of pre-inflammation in other tissues even when histology and functionality seems normal. In addition, I have drilled down into the tumour supressor role of NR5A2. I have found that the combination of mutant KRas activation and Nr5a2 heterozigosity in pancreatic epithelial cells leads to the formation of aggressive cystic lesions, in the absence of exogenous pancreatitis induction.

    ! Through the analysis of the pancreatic NR5A2 interactome , we ha identified NFIC as a strong NR5A2 interactor. Our data show that NFIC participates with NR5A2 in the transcriptional regulation of the acinar differentiation program and regulates mTOR signalling pathway in the adult pancreas.

    ! ! Finally, harnessing the pharmacological manipulation of NR5A2, our data suggest that pretreatment of wild type y Nr5a2+/- mice with an NR5A2 agonist reduces the damage associated with pancreatitis both in wild type and Nr5a2+/- mice. Similarly, treatment with the agonist during pancreatitis reduces the pancreatitis damage. Our data open the possibility of modulating NR5A2 activity as mechanism to prevent and treat acute pancreatitis.