Resumen de Factors genètics de susceptibilitat al trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat /
El Trastorn per Dèficit d’Atenció amb Hiperactivitat (TDAH) és un trastorn del neurodesenvolupament caracteritzat per dificultats en el manteniment de l’atenció, i problemes en el control dels impulsos i el nivell d’activitat. Tot i que s’inicia a l’edat infantil, un 15% dels individus segueixen acomplint tots els criteris diagnòstics a l’edat adulta, i al voltant d’un 65% i un 71% presenten formes de remissió parcial, amb persistència de dèficits funcionals o amb símptomes incapacitants, respectivament. S’estima que el TDAH afecta entre el 3-5% dels infants i adolescents, i entre el 2,5-5% dels individus adults. Els dèficits cognitius del trastorn s’han associat a alteracions en els circuits fronto-subcortical-cerebel·lars, afectant principalment els sistemes de neurotransmissió dopaminèrgica, noradrenèrgica i serotoninèrgica. Les teories neurobiològiques se centren en un model dual basat en l’alteració de les funcions executives i el control cognitiu, i les funcions motivacionals i de reforç, tot i que també existeixen evidències sobre la disfunció del processament temporal.
El TDAH és un trastorn complex i multifactorial en el que participen factors genètics i ambientals, i que presenta una heretabilitat del 70-80%. S’han descrit més de 20 regions genòmiques associades al trastorn, sent 16p13 i 17p11 les més prometedores; i s’han identificat variants en el número de còpies i polimorfismes de nucleòtid únic (SNP) associats a TDAH. Els gens identificats mitjançant aquestes estratègies codifiquen per a proteïnes que estan implicades, principalment, en diferents sistemes de neurotransmissió, en la formació i l’alliberació de vesícules sinàptiques, en l’adhesió i la senyalització cel·lulars, la lateralització cerebral, o codifiquen per a factors neurotròfics i canals de potassi. L’exposició a factors de risc ambientals, com la dieta, les toxines o els factors psicosocials, així com la seva interacció amb els factors genètics de risc mediada per modificacions epigenètiques, també han estat associats al desenvolupament del trastorn. No obstant, la recerca sobre la base etiològica del TDAH no sempre ha reportat resultats consistents, i resta per clarificar les causes exactes del trastorn i els mecanismes moleculars subjacents a la seva fisiopatologia.
En aquest treball de Tesi Doctoral s’ha avaluat el paper de SNPs comuns en la susceptibilitat al TDAH a través d’estudis d’associació poblacionals de tipus cas-control centrats en regions candidates, que inclouen microARNs i alguns dels seus gens diana, així com a través de l’abordatge massiu de variants al llarg de tot el genoma (GWAS). Aquestes aproximacions s’han complementat amb anàlisis d’enriquiment funcional i vies de senyalització cel·lulars i amb estudis d’expressió gènica en cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMCs) de subjectes amb TDAH.
Aquests abordatges han aportat evidències preliminars sobre l’associació genètica entre el TDAH i els grups miR-183-96-182 i miR-34b/c, i les seves dianes HTR1B, i MET, NOTCH2 i HMGA2, respectivament, així com de la sobre-expressió del miR-34c en PBMCs de subjectes amb el trastorn. Així mateix, s’han aportat evidències suggestives sobre la participació dels gens RNF122 i FBXO33, que codifiquen per a proteïnes amb activitat E3 ubiquitina-ligasa, en la susceptibilitat genètica del TDAH. Aquests resultats recolzen el paper en el TDAH de gens implicats en el desenvolupament i la funció de sistema nerviós central, així com en el sistema ubiquitina-proteosoma.
Els estudis inclosos en aquest treball de Tesis contribueixen a l’expansió del coneixement sobre l’etiologia del TDAH, amb l’objectiu de millorar el diagnòstic i la capacitat de pronòstic, i optimitzar les estratègies de prevenció i els abordatges terapèutics, per tal de conduir a una millora en la qualitat de vida dels individus amb TDAH i les seves famílies.
