LPA1 and LPA2 receptors as new therapeutic targets for the treatment of central nervous system pathologies

• Autores: Debora Zian
• Directores de la Tesis: Silvia Ortega Gutiérrez (dir. tes.), Maria del Henar Vazquez Villa (dir. tes.), María Luz López Rodríguez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 216
• Títulos paralelos:
  • Los receptores LPA1 y LPA2 como nuevas dianas terapeúticas para el tratamiento de patologías del sistema nervioso central
• Tribunal Calificador de la Tesis: Benito Alcaide Alañón (presid.), Salvatore Filippone (secret.), María del Rosario González Muñiz (voc.), Kilian Muñiz Klein (voc.), Rubén López Valés (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense (pdf)
• Resumen
  • español

    El ácido lisofosfatídico (LPA) regula una amplia variedad de actividades biológicas, especialmente en el desarrollo y el funcionamiento del sistema nervioso. Entre todas las neuropatologías donde el LPA juega un papel importante, el dolor neuropático y el daño medular son condiciones con una elevada incidencia y altamente incapacitantes, que actualmente carecen de terapias específicas. En este contexto, los receptores de LPA, LPA1 y LPA2, se han relacionado con estas patologías, pero la falta de agonistas y antagonistas potentes y selectivos ha dificultado el estudio de sus funciones específicas. Por tanto, en este trabajo, hemos abordado el desarrollo de ambos tipos de compuestos para así tratar de esclarecer la función de los receptores LPA1 y LPA2 en el dolor neuropático y en el daño medular.

    El diseño de los nuevos agonistas del receptor LPA1 se ha basado en la estructura del ligando endógeno LPA. Tomando éste como punto de partida, se han diseñado y sintetizado varias series de compuestos, y se ha llevado a cabo un amplio estudio de relación estructura-actividad. Entre todos los compuestos sintetizados destaca el derivado (1S)-2-bromo-1-((fosfonooxi)metil)etil 10-fenildecanoato (UCM-05194), como el agonista más potente del receptor LPA1 descrito hasta la fecha con selectividad frente a los receptores LPA2 y LPA3. Además, este agonista promueve la internalización del receptor LPA1 y su desensibilización en neuronas sensoriales, lo que podría llevar a un bloqueo de la transducción de la señal implicada en la transmisión del dolor. Por tanto, representa un excelente candidato para su empleo en modelos in vivo de dolor neuropático.

    Por otro lado, la identificación de nuevos antagonistas de los receptores de LPA se ha abordado mediante la realización de cribados virtuales utilizando la librería ZINC de compuestos. Esta estrategia nos ha permitido identificar dos antagonistas potentes y selectivos, uno de cada receptor LPA1 y LPA2. Tras poner a punto las rutas sintéticas para su obtención y confirmar su actividad antagonista, se realizaron modificaciones estructurales del ligando del receptor LPA2, ácido (4-(4-(2,4-diclorofenoxi)-5-metil-1H-pirazol-3-il)-3-hidroxifenoxi)acético, para determinar qué partes de la molécula son esenciales para su actividad antagonista. Asimismo, este derivado ha sido seleccionado para estudiar, como prueba de concepto, la implicación del receptor LPA2 en el daño medular.

  • English

    Lysophospholipids (LPs) are cell membrane lipid derivatives that also act as extracellular signals and play important roles in humans and other mammals. Analysis of LPs in human body fluids from subjects with different pathophysiological conditions reveal not only the relevance of LPs and their receptors in human diseases, but also their potential application as biomarkers and/or therapeutic targets.1,2 Among them, lysophosphatidic acid (LPA) stands out as a molecule that elicits a plethora of biological effects by binding to specific G protein-coupled receptors: LPA1–6 receptors.3-5 LPA regulates a wide variety of biological activities, notably within the developing and adult nervous system.6,7 Considering the pleiotropic effects of LPA on many nervous system cell types, together with data showing localized up-regulation of LPA receptors after injury in mice and humans, it is likely that LPA regulates essential aspects of the cellular reorganization after neural trauma.8 Among all neuropathologies where LPA plays an important role, neurophatic pain (NP)9-13 and spinal cord injury (SCI)14-16 are high incidence and seriously disabling conditions which currently lack specific pharmacological therapies. In this context, LPA1 and LPA2 receptor subtypes have been functionally linked to many neural processes associated to these pathologies,17,18 but the lack of potent and selective agonists and antagonists has impaired the delineation of their specific role. Hence, we have focused our efforts on the development of such agents to clarify the biological role of LPA1 and LPA2 receptors in NP and SCI...