Allosteric modulators of serotonin and dopamine receptors: new drugs on GPCRs

• Autores: Javier Garcia Carceles
• Directores de la Tesis: María Luz López Rodríguez (dir. tes.), Maria del Henar Vazquez Villa (dir. tes.), Bellinda Benhamú Salama (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 220
• Títulos paralelos:
  • Moduladores alostéricos de receptores de serotonina y dopamina: nuevos fármacos sobre GPCRs
• Tribunal Calificador de la Tesis: Mª Josefa Ortiz García (presid.), Fernando Rodriguez de Fonseca (secret.), José Ignacio Andrés Gil (voc.), Carmen Carreño García (voc.), Carmen Belén Gil Ayuso Gontan (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    La explotación del fenómeno alostérico representa una nueva aproximación al descubrimiento de fármacos más seguros que ofrezcan el máximo beneficio causando un menor número de efectos secundarios. En este contexto, el presente trabajo de investigación está dirigido al desarrollo de moduladores alostéricos de la clase A de receptores acoplados a proteínas G como candidatos prometedores para abordar necesidades médicas importantes en la actualidad: ligandos del receptor de serotonina 5HT2C para el tratamiento de la obesidad (Capítulo A) y ligandos del receptor de dopamina D1 para la enfermedad de Parkinson (Capítulo B).

    CAPÍTULO A La obesidad es un problema de salud a nivel mundial que supone además un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades crónicas. La estimulación del receptor serotoninérgico 5HT2C es una de las aproximaciones más avanzadas para el control del apetito y la consiguiente pérdida de peso. Sin embargo, el agonista comercializado lorcaserina presenta efectos secundarios cardíacos y se necesitan compuestos más seguros y eficaces para validar la utilidad clínica de los ligandos 5HT2C como agentes anti-obesidad. En este sentido proponemos el desarrollo de moduladores alostéricos positivos del receptor 5HT2C como una estrategia novedosa para el tratamiento de la obesidad. A partir de un hit identificado en el screening de una quimioteca de la compañía Vivia Biotech, hemos desarrollado un programa de química médica en el que se ha obtenido el compuesto VA012 como un modulador alostérico positivo del receptor 5HT2C con un excelente perfil farmacológico. En modelos animales de obesidad, VA012 fue capaz de producir una disminución en la ingesta y en el peso sin inducir efectos secundarios tales como actividad ansiogénica o aversión al sabor. Estos resultados confirman el interés de un modulador alostérico positivo del receptor 5HT2C como una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de la obesidad.

    La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo, progresivo y crónico que se caracteriza por la pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta en el cerebro. Los fármacos actualmente en uso, además de la DOPA, son agonistas no selectivos del receptor dopaminérgico D2. La estimulación del subtipo D1 también está implicada en las propiedades antiparkinsonianas de estos fármacos, si bien no se han comercializado agonistas selectivos. Así, proponemos el desarrollo de un modulador alostérico positivo específico del receptor de dopamina D1 como una estrategia novedosa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Una metodología de diseño basado en la estructura permitió identificar en la base de datos ZINC los hits 10Z0706 y 191421196. El proceso de optimización del derivado 10Z0706 dio lugar al análogo UCM01212 como un modulador alostérico positivo del receptor D1 de alta eficacia y un moderado perfil farmacocinético. Su evaluación en un modelo animal de la enfermedad de Parkinson nos ha permitido establecer una prueba de concepto de la utilidad terapéutica de un modulador alostérico positivo del receptor D1 como una novedosa estrategia para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson. La optimización de UCM01212 dio lugar a la sulfoximina UCM01306, con un buen perfil farmacocinético. Se ha llevado a cabo la síntesis enantioselectiva de los dos enantiómeros de UCM01306 y actualmente se está llevando a cabo su evaluación en modelos animales.

    En un proceso paralelo, la optimización del hit identificado 191421196 permitió obtener el compuesto UCM01296 como modulador alostérico positivo del receptor D1. Los datos actuales hacen de éste un buen candidato para completar su caracterización farmacológica, el estudio de sus propiedades farmacocinéticas, y su posible evaluación in vivo.

  • English

    G protein-coupled receptors (GPCRs) are eukaryotic cell membrane proteins that transduce a wide range of extracellular stimuli into intracellular changes in cell function. Based on their amino acid sequence, they can be classified in four different classes: class A or rhodopsin-like family, class B or secretin-like family, class C or glutamate-like family, and class F or Frizzled receptor-like family.1,2 Activation of GPCRs upon ligand binding in the extracellular side triggers conformational changes that allow the receptor to interact with the corresponding heterotrimeric G protein, which initiates a series of downstream signalling pathways via second messenger molecules. Alternatively, #xF062;-arrestins can act as signalling scaffolds for many GPCR pathways.3 GPCRs represent the largest group of cell surface receptors encoded by the human genome (~2%)4 and have been associated to a multitude of human disorders, which makes them the focus of attention of many drug discovery programs. Traditionally, the development of drugs that target GPCRs has been focused on finding agonists or antagonists that displace the natural or endogenous ligand to activate or inhibit the receptor. Emerging knowledge of structure and physiological functions of GPCRs has begun to alter the approaches to drug discovery.5 Thus, over the past two decades, novel strategies such as the development of biased6 and bitopic ligands,7 allosteric modulators,8,9 pepducins10 or ligands targeting GPCR heteromers11 have appeared (Figure 1). Some of these new approaches have proved to be productive, yielding molecules currently in clinical trials or even marketed. Specifically, allosteric modulators present several advantages in their mechanism of action over “classical” orthosteric ligands, allowing a higher efficacy and selectivity...