Resumen de Caracterización genética de la leucemia mielomonocítica crónica de bajo riesgo citogenético /
La leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) es una entidad que presenta una gran heterogeneidad a nivel clínico, morfológico y genético. El 70-75% de los pacientes con LMMC presenta un cariotipo normal al diagnóstico y hasta el 80% de los pacientes se clasifica en el grupo citogenético de bajo riesgo (cariotipo normal o pérdida aislada del cromosoma Y). Sin embargo, este grupo es muy heterogéneo a nivel clínico y un subgrupo de estos pacientes presenta una enfermedad más agresiva con un curso clínico desfavorable. La hipótesis global de esta tesis es que los pacientes con LMMC de bajo riesgo citogenético presentan diferencias a nivel genético y que las alteraciones detectadas mediante técnicas de alta resolución y/o sensibilidad, poco usadas en el ámbito asistencial, podrían contribuir a definir mejor el pronóstico de este subgrupo de pacientes. Esta tesis se presenta por compendio de publicaciones e incluye tres trabajos.
Los Trabajos I y II se focalizan en caracterizar una serie de pacientes con LMMC de bajo riesgo citogenético, mediante la aplicación de microarrays de SNP (SNP-A) (Trabajo I) y mediante la secuenciación masiva dirigida de un panel de 83 genes (Trabajo II). El Trabajo I muestra que un 67% de los pacientes con LMMC y citogenética de bajo riesgo presenta alteraciones no detectables por citogenética convencional, como alteraciones submicroscópicas en el número de copias (ganancias y pérdidas de material genético) y la presencia de regiones con pérdida de heterocigosidad (LOHs). El perfil de estas alteraciones es muy heterogéneo, siendo las LOHs intersticiales de los cromosomas 4q, 7q y 11q las anomalías más recurrentes. Los pacientes con LOHs intersticiales, así como aquellos con un tamaño de genoma afectado ≥11 Mb, presentan una supervivencia global y una supervivencia libre de progresión inferiores al resto de los pacientes. El Trabajo II muestra que el 98% de los pacientes con LMMC de bajo riesgo citogenético presenta al menos una mutación somática en el conjunto de genes estudiados. Cabe destacar que más del 90% de los pacientes presenta al menos una mutación en uno de estos tres genes: ASXL1, TET2 o SRSF2, lo cual puede ser de gran utilidad a nivel diagnóstico. Este estudio también muestra que tanto la presencia como el número de mutaciones en determinados genes (ASXL1, EZH2, NRAS y SRSF2) confieren un pronóstico desfavorable. En cambio, las mutaciones de TET2 son indicativas de un buen pronóstico en ausencia de mutaciones de riesgo adverso. Por tanto, la aplicación de SNP-A y el estudio de determinados genes en los pacientes con LMMC de bajo riesgo citogenético, permite identificar un subgrupo de pacientes con peor pronóstico que podría beneficiarse de una monitorización más continuada y de tratamientos más intensivos. Más del 60% de las mutaciones detectadas en estos pacientes afecta a reguladores epigenéticos. El Trabajo III se focaliza en analizar las alteraciones en la metilación del ADN en una serie de pacientes con LMMC, mediante el uso de microarrays de metilación. En este trabajo se identifican vías de señalización, así como genes concretos, cuya metilación se encuentra alterada en estos pacientes y que podrían jugar un papel en la enfermedad. Este trabajo también muestra que el perfil de metilación del ADN se asocia con las características clínico-biológicas de los pacientes y con su supervivencia. El estudio de los mecanismos epigenéticos subyacentes a un proceso neoplásico, como la metilación del ADN, puede contribuir al conocimiento de la patogénesis de la enfermedad.
