Resumen de Nova síntesi d'interès industrial d'un fàrmac genèric
El objetivo principal de la Tesis Doctoral ha sido la obtención de una alternativa a las existentes para la obtención de un intermedio clave en la síntesis de un fármaco anticoagulante. El intermedio consta de un ciclohexano con un sistema cis-diamínico diferenciado y un grupo amida.
Para ello primero se ha hecho una búsqueda de toda la bibliografía existente referente al fármaco para conocer los precedentes sintéticos existentes y a partir de estos poder proponer una serie de objetivos más concretos: una primera aproximación basada en una reacción de Diels-Alder para la formación del ciclohexano, otra basada en una reacción de iodolactamización y la tercera basada en una aziridina como intermedio clave.
En la primera aproximación, se consiguieron intermedios bastante avanzados en la síntesis pero no se llegó a obtener el producto objetivo, y por tanto se tuvo que descartar esta aproximación.
La segunda ruta que se probó consistía en una reacción de iodolactamización como etapa clave seguida de la formación del derivado de Boc. A partir del intermedio obtenido se propusieron varias alternativas para substituir el átomo de iodo presente en éste e introducir el segundo nitrógeno, ya fuera directamente con amoníaco o bien a través de un equivalente sintético del grupo amina como por ejemplo el grupo azida o bien el grupo ftalimida. También se probó la formación de intermedios tipo urea con diferentes isocianatos e introducir de esta forma el segundo nitrógeno en el anillo de seis eslabones intramolecularmente. Después de probar todas las opciones, no fue posible obtener el producto objetivo a través de ninguna de las diferentes alternativas estudiadas así que se pasó a probar la última aproximación.
La tercera vía propuesta pasaba por un intermedio del tipo aziridina que se formaba por reacción de una olefina con una sulfamida con catálisis de rodio. Después de probar la reacción principal a partir de diferentes sustratos, se encontró un intermedio tipo lactona que fue clave para esta aproximación ya que siguiendo una serie de reacciones sencillas permitió obtener el producto objetivo de la Tesis.
Lamentablemente la nueva síntesis no se podrá utilizar industrialmente para la obtención de la molécula objetivo dada la reivindicación de una patente que protege el último intermedio y la transformación de este a producto final.
Aun así, se decidió seguir con las reacciones de la aproximación que había permitido obtener la molécula objetivo, pero variando el grupo amida por otros grupos alternativos. Se pensó en formar ésteres activados con el 2,2,2-trifluoroetanol, el fenol i la N,N-dietilhidroxilamina. Esta estrategia permitiría llegar a la molécula objetivo pero sin infringir la patente ya que, en la última etapa, seria donde se introduciría el grupo amida de manera que no se pasaría por el intermedio reivindicado.
Lamentablemente, con ninguno de los grupos alternativos que se probaron se consiguió llegar al objetivo debido a la formación de intermedios tipo aziridina que no se pudieron transformar al sistema sulfamida bicíclico deseado.
