Basal forebrain-cortical circuits in rodents. Implications of anatomical pathways and cel toxicity in Alzheimer's disease

• Autores: Irene Chaves Coira
• Directores de la Tesis: M. L. Rodrigo Angulo (dir. tes.), Angel Núñez Molina (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 129
• Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Santamaría Solis (presid.), Lucía Prensa (secret.), Emilio Carlos Geijo Barrientos (voc.)
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  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • SUMMARY The mammalian cerebral cortex receives consistent projections of cholinergic and non-cholinergic neurons from the basal forebrain (BF). Different structures and nuclei have been historically included in the BF by different authors, including the medial septum, the horizontal and vertical limbs of the Broca diagonal band (HDB and VDB, respectively), the substancia innominata and the nucleus Basal magnocellular (B nucleus, Meynert basal magnocellular nucleus in humans). BF structures provide the major source of cholinergic innervation to the sensory, motor and prefrontal cortex (mPfC), and to the hippocampus, which exert extensive modulatory actions on mood and cognition. Specific reciprocal projections between different BF nuclei and their cortical targets are necessary to control the sensory information processed in the different cortices. Cholinergic cortical innervation plays a fundamental role in the processes of attention, learning, memory and in the processing of sensory information. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease (AD) arose from evidence of loss of cholinergic markers in the cortex. The loss of neuronal cholinergic projections in AD causes severe disorders in learning, memory and sensory processing, which are the main causes of disability in patients, all of them showing extensive neuronal loss. The deregulation of some of the process where TDP-43 is implicated might lead to an abberant aggregation and modification of TDP-43 in the affected cells.

    The aim of this Thesis is, firstly, to elucidate if different neuronal populations of BF modulate specific sensitive cortical areas through separate neural networks, and, second, to study the possible involvement of these BF circuits in AD, which may be altered by neuronal loss, or by cellular toxicity hypothesis as the cause of such neuronal death. For these purposes, anatomical techniques of neural tracing were used in rodents by injecting retrograde and anterograde tracers into cortical areas and in different BF nuclei that were combined with sensory and optogenetic stimulation to determine the functionality of the different reciprocal pathways between BF and the cortical areas. Cell culture methods were also used to study the possible cellular toxicity by studying TDP-43 function. Anatomic and optogenetic results indicate that while VDB/HDB exhibit more specific cortical targets, B nucleus shows wider non-specific targets in the 4 cortex. In addition, the VDB/HDB comprises reciprocal projections to the mPfC and sensory cortices. Although the B nucleus is involved in the projection to sensory pathways, it does not project to mPfC. We also observed a loss of neurons in the HDB in the case of APP/PS1 mice accompanied by increased expression of the IGF1 receptor in their cholinergic neurons. Therefore, we can conclude that the B nucleus does not present specific circuits for the different cortices but presents a non-specific pattern of projections and does not show a B nucleus-mPfC connecting circuit, which could mean that this nucleus does not play a decisive role in sensory input discrimination. Conversely, the cholinergic projection of HDB may be important in AD during the early stages of its development due to the specific neuronal projection circuit patterns present in this nucleus and linked to the greater expression of IGF1 present in its cholinergic neurons, which might be exerting a protective effect on them.

    5 RESUMEN La corteza cerebral de los mamíferos recibe proyecciones consistentes de las neuronas colinérgicas y no-colinérgicas desde el prosencéfalo basal (BF). Diferentes estructuras y núcleos han sido históricamente incluidos en el BF por diferentes autores, entre ellos están el septo medial, los brazos horizontal y vertical de la banda diagonal de Broca (HDB y VDB, respectivamente), la sustancia innominada (SI) y el núcleo basal magnocelular (Núcleo B, núcleo magnocelular basal de Meynert en humanos). Las estructuras del BF proporcionan la mayor fuente de inervación colinérgica a las cortezas sensoriales, motora y prefrontal, y al hipocampo, que ejercen amplias acciones moduladoras sobre el estado de ánimo y la cognición. Proyecciones recíprocas específicas entre diferentes estructuras del BF y sus dianas corticales son necesarias para controlar la información sensorial procesada en las diferentes cortezas. La inervación cortical colinérgica desempeña un papel fundamental en los procesos de atención, aprendizaje, memoria y en el procesamiento de la información sensorial. La hipótesis colinérgica de la Enfermedad de Alzheimer (EA), surgió a partir de evidencias de pérdida de marcadores colinérgicos en la corteza. La pérdida de neuronas y proyecciones colinérgicas en la EA provoca graves trastornos en el aprendizaje, la memoria y el procesamiento sensorial, que son las principales causas de discapacidad en los pacientes. La desregulación de algunos de los procesos en los que está implicado el TDP-43, cuyo papel en relación con EA está siendo estudiado actualmente, podría estar implicada en la agregación y modificación de TDP-43 en las células afectadas.

    Los objetivo de esta Tesis son, en primer lugar, elucidar si diferentes poblaciones neuronales del BF modulan áreas corticales sensitivas específicas a través de redes neuronales independientes, y, en segundo lugar, estudiar la posible implicación de estos circuitos en la EA, que se puedan ver alterados por pérdida neuronal, o por toxicidad celular como causa de muerte neuronal. Para estos propósitos se utilizaron técnicas anatómicas de trazado neuronal en roedores por medio de la inyección de trazadores retrógrados y anterógrados en áreas corticales y en diferentes núcleos del BF que se combinaron con estimulación sensorial y 6 optogenética para determinar la funcionalidad de las diferentes vías recíprocas entre el BF y las áreas corticales. Se emplearon métodos de cultivo celular para estudiar la posible toxicidad celular por pérdida de función del TDP-43. Los resultados anatómicos y optogenéticos indican que mientras, VDB/HDB tienen objetivos corticales más específicos, el núcleo B no presenta dianas específicas a la corteza. El VDB/HDB mantiene proyecciones recíprocas a las cortezas prefrontal medial (mPfC) y somatosensoriales. Aunque el núcleo B está involucrado en la proyección a vías somatosensoriales, no proyecta a mPfC. También se observó una pérdida de neuronas en el HDB en el caso de ratones APP/PS1 acompañado de una mayor expresión del receptor de IGF1 en sus neuronas colinérgicas. Con todos estos datos, podemos concluir que el núcleo B no presenta circuitos específicos para las distintas cortezas, sino que presenta un patrón inespecífico de proyecciones y no muestra un circuito núcleo B-mPfC. Esto podría significar que éste núcleo no desempeña un papel decisivo en la discriminación de la entrada sensorial. En contraposición, la proyección colinérgica de HDB podría ser importante en las primeras etapas de la EA debido a que sus patrones de proyección neuronal específicos podrían estar ejerciendo bajo un efecto protector del IGF1 mediado por su mayor expresión en las neuronas colinérgicas.