Discovery of new selective antagonists of G-protein coupled receptors of therapeutic interest
- Autores: Cecylia Severin Lupala
- Directores de la Tesis: Juan Jesús Pérez González (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Politècnica de Catalunya (UPC) ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Pere Garriga Solé (presid.), Arnau Cordomi Montoya (secret.), Jaime Rubio Martínez (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Para el receptor B2, se siguió un procedimiento similar utilizando las mismas plantillas. En este caso, el conjunto de los compuestos utilizados fueron Fasitibant, FR173657, Anatibant, WIN64338, Bradyzide, CHEMBL442294 y JSM10292. El resultado de este estudio se resume en un farmacóforo 3D que explica los resultados estructura-actividad observados y ofrece información sobre el diseño de nuevas moléculas con el perfil antagonista.
Para probar la validez de las hipótesis farmacofóricas, se llevó a cabo un proceso de cribado virtual. Los resultados de los estudios de unión muestran sobre una tasa de éxito del 33% con una correlación entre el número de puntos farmacóforicos cumplido y su potencia antagonista. Algunas de estas estructuras se describen en esta tesis. Por otra parte, los farmacóforos de B1R y B2R desarrollados se compararon y a través de las diferencias observadas explicar los requisitos estereoquimicos para que los ligandos sean selectivos.
El estudio final de este trabajo fue el establecer una explicación racional para el papel del zinc en la prevención de la dimerización del receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina 1A (5-HT1A) y el receptor galanina 1 (GALR1) que participan en la depresión. Homología de secuencia se utilizó para construir modelos atómicos de estos receptores utilizando las estructures cristalográficas de los receptores 5-HT 1B y ¿ de opiáceos, respectivamente. En primer lugar, se identificaron los posibles sitios de unión de zinc para el 5-HT1A usando una sonda molecular. En segundo lugar, los heterodímeros de los dos receptores fueron construidos con diferentes interfaces: TM4 y TM5; TM6 y TM7; TM1 y TM2. El análisis de los 12 sitios de unión de zinc y las interfaces heterodímero sugiere que existe una coincidencia entre los sitios de unión de zinc y las interfaces de heterodimerización que proporcionan una explicación racional para el papel del zinc en los procesos moleculares asociados con la prevención heterodímero.
