Resumen de Fisiopatología del receptor plaquetario de fibrinógeno
La tromboastenia de Glanzimann es una enfermedad hereditaria caracterizada por un defecto cuantitativo o funcional del receptor plaquetario de fibrinógeno (GPIIb/IIIa). Por ello, nos ha servido de modelo para ampliar los conocimientos acerca de este receptor. Hemos estudiado cinco familias de pacientes con diagnóstico clínico de tromboastenia de Glanzimann, en las cuales hemos hallado cuatro nuevas mutaciones, todas ellas localizadas en la subunidad GPIIb. El análisis cuantitativo del RNAm de GPIIb y GPIIIa en plaquetas y el estudio funcional de las mutaciones halladas demuestran que los mecanismos moleculares responsables de la falta de expresión y/o función de complejos GPIIb/IIIa. han sido: ausencia de RNAm; incapacidad de la subunidad mutada para formar heterodímetros; alteración en la velocidad de tránsito y/o ensamblaje enla membrana plasmática de complejos GPIIb/IIla; alteración de los mecanismos de señalización intracelular. Hemos demostrado que la disponibilidad de RNAm de GPIIb es limitante para la expresión superficial de receptores GPIIb/IIIa. También observamos que la disminución en la tasa de expresión de GPIIb/IIIa en mutaciones heterocigotas puede ser debida a un efecto "dominante negativo" de las formas mutadas de estas proteínas o el resultado de interacciones anómalas con chaperonas del retículo endoplasmático. Realizamos estudios de mutagénesis específica como método experimental para establecer una correlación precisa entre estructura y función de estas proteínas. Los resultados obtenidos nos permiten afirmar:(a) El puente disulfuro intracatenario 674- 687 de GPIIb es esencial para mantener una tasa de expresión superficial de GPIIb/IIIa normal. (b) La carga negativa del residuo 324 E de GPIIb es fundamental para la correcta formación de heterodímeros con GPIIIa. (c) Los segmentos transmembranar y citoplásmico de GPIIIa son imprescindibles para la expresión de GPIIb/IIIa. (d) La deleción de los residuos 616-690 del extremo carboxi-terminal extracelular de GPIIIa confiere activación constitutiva al receptor GPIIb/IIIa.
