Impacto de los polimorfismos genéticos en la farmacocinética, farmacodinamia y perfil de seguridad de aripiprazol
- Autores: Carmen Belmonte Campillo
- Directores de la Tesis: Francisco Abad Santos (dir. tes.), Dolores Ochoa Mazarro (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Número de páginas: 207
- Tribunal Calificador de la Tesis: Alberto Borobia Pérez (presid.), Luis Gandía Juan (secret.), Pedro Zapater Hernández (voc.), Lucia Llanos Jimenez (voc.), Luis López Fernández (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacología y Fisiología por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
El aripiprazol es un antipsicótico atípico empleado para el tratamiento de la esquizofrenia y del trastorno bipolar. Este fármaco actúa principalmente como antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A y como agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2, D3 y serotoninérgicos 5-HT1A. Se metaboliza en el hígado por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4, implicadas también en la formación de su metabolito activo, dehidro-aripiprazol. Además, tanto aripiprazol como dehidro-aripiprazol son substratos de la glicoproteína-p. Muchos de los pacientes en tratamiento con aripiprazol no responden de forma adecuada al mismo o sufren reacciones adversas. Esta gran variabilidad en el tratamiento podría estar causada por polimorfismos genéticos. Por tanto, el objetivo principal fue evaluar la influencia de determinados polimorfismos genéticos en la farmacocinética, farmacodinamia (tensión arterial, ECG y prolactina) y seguridad de aripiprazol, así como la relación de las concentraciones plasmáticas de aripiprazol y su metabolito con la seguridad.
En este estudio se incluyeron 157 voluntarios sanos (89 hombres y 69 mujeres) que participaron en 6 ensayos clínicos de bioequivalencia con una dosis única de 10 mg de aripiprazol. Se analizaron 18 polimorfismos en los genes de las enzimas metabolizadoras del fármaco, de un transportador y de los principales receptores implicados en el mecanismo de acción del aripiprazol.
Las frecuencias alélicas de los genes analizados obtenidas en nuestra población fueron similares a las descritas en población caucásica.
El fenotipo de la enzima CYP2D6 demostró tener un papel clave en la farmacocinética de aripiprazol y de dehidro-aripiprazol. A medida que el número de alelos activos disminuyó, el AUC y la semivida de eliminación de aripiprazol fueron mayores mientras que el aclaramiento de aripiprazol y el AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol fueron menores. Otros polimorfismos como el C1236T (gen ABCB1) y el CYP3A5*3 también influyeron en la farmacocinética aunque su efecto fue menor. Los sujetos homocigotos mutados T/T para el SNP C1236T presentaron menores valores de aclaramiento de aripiprazol y de AUC y Cmax de dehidro-aripiprazol. En los sujetos *3/*3 para el polimorfismo CYP3A5*3 el ratio dehidro-aripiprazol/aripiprazol fue menor.
Además, las mujeres presentaron mayores valores de semivida y volumen de distribución y menores valores de AUC (ajustado por dosis/peso) y Cmax (ajustado por dosis/peso) de aripiprazol. La farmacocinética del metabolito activo no se vio afectada por el sexo.
El aripiprazol aumentó la frecuencia cardíaca y el intervalo QTc mientras que disminuyó la tensión arterial, estando todos estos parámetros farmacodinámicos influidos por el sexo. Los cambios en la tensión arterial y del intervalo QTc fueron dependientes de dos polimorfismos del gen que codifica el receptor de dopamina D2 (C957T y Taq1A, respectivamente).
Asimismo, el aripiprazol produjo un ligero aumento en los niveles de prolactina. Las concentraciones de prolactina fueron mayores en las mujeres y no estuvieron influenciadas por el polimorfismo Taq1A del gen DRD2.
Un alto porcentaje de los sujetos sufrió reacciones adversas aunque la mayoría fueron de carácter leve. Las reacciones adversas fueron más comunes en las mujeres. El desarrollo de al menos una reacción adversa se vio influenciado por el AUC de aripiprazol y los polimorfismos genéticos CYP3A5*3, Taq1A (DRD2), -759C/T (HTR2C) y T102C (HTR2A). El sexo y el AUC de aripiprazol se asociaron al desarrollo de náuseas y vómitos mientras que los mareos se asociaron con el sexo y el polimorfismo CYP3A5*3.
En conclusión, la variabilidad interindividual observada durante el tratamiento con aripiprazol en nuestro estudio está causada, en gran medida, por polimorfismos genéticos. Los estudios farmacogenéticos en voluntarios sanos son una herramienta útil que genera una información valiosa acerca de la influencia que ejercen los polimorfismos genéticos en la farmacocinética, farmacodinamia y seguridad de los medicamentos. No obstante y para contribuir al correcto desarrollo de la medicina personalizada, estos estudios deben ser validados posteriormente en la población diana de pacientes que va a recibir el tratamiento a largo plazo.
