Resumen de Riesgo genético y endofenotipos en familias con trastorno bipolar
Introducción: Esta Tesis Doctoral forma parte de una investigación colaborativa denominada The Andalusian Bipolar Family Study (ABiF) iniciada en 1997. La actual fase del proyecto ABiF forma parte de una nueva iniciativa que comenzó en 2013. A lo largo del estudio se han reclutado en Andalucía, 100 pedigríes de familias con múltiples miembros afectados de Trastorno Bipolar (TB). Esta Tesis Doctoral tiene como principal objetivo estudiar: 1) las diferencias clínicas y psicopatológicas del TB en comparación con el trastorno depresivo mayor recurrente (TDMR); 2) el poder predictivo diagnóstico de varias puntuaciones genéticas de riesgo (PGR); 3) estudiar variables neuropsicológicas, psicopatológicas y clínicas comparando los afectados de TB, los participantes con algún familiar de primer grado con TB y un grupo de participantes sin familiares de primer grado con TB (grupo control); y 4) estudiar la relación entre variables neuropsicológicas, psicopatológicas y clínicas y una PGR para TB.
Metodología: Para alcanzar el primer y segundo objetivo se realizó un primer estudio (1997-2003) y para alcanzar el tercer y cuarto objetivo un segundo estudio (2013-2016).
Primer estudio: diseño transversal evaluándose un total de 1174 individuos. Para el primer objetivo se crearon dos grupos (N=524): participantes diagnosticados de TB y con diagnóstico de TDMR. Para el segundo objetivo (N=389) se formaron tres grupos: 1) TB, 2) sanos y 3) trastornos depresivos. Se emplearon los siguientes instrumentos: el Inventario para Trastornos Afectivos y Esquizofrenia (SADS), el Listado de Criterios Operacionales para Enfermedad Psicótica y Afectiva (OPCRIT) y el Inventario y Requisitos para Informantes Familiares (FISC). Para los análisis estadísticos del primer objetivo se utilizaron la Chi cuadrado, la t de Student o la U de Mann Whitney. Para el segundo objetivo se utilizaron modelos lineales mixtos poligénicos.
Segundo estudio (2013-2016): estudio transversal, habiéndose reevaluado a 7 familias, (N= 76, 50 reevaluados y 26 nuevos participantes). Para el tercer objetivo se crearon tres grupos: TB, participantes con algún familiar de primer grado con TB y participantes sin ningún familiar de primer grado con TB (grupo control). Para el cuarto objetivo se analizó la relación entre una PGR para TB en el total de la muestra que contaban con datos genéticos (N=54). La evaluación diagnóstica fue realizada empleando los siguientes instrumentos: la Entrevista Clínica Estructurada para el Eje 1 del DSM IV, El OPCRIT, el FISC, y otras pruebas estandarizadas (FAST, BFI-10, CSSS, BSI, CTS, CES-D, GSE, AUDIT, FTND); además de una evaluación neuropsicológica computerizada (CANTAB) exhaustiva de las funciones ejecutivas (Inhibición de Respuesta, Toma de decisiones, Impulsividad, Planificación, Flexibidad cognitiva y Memoria de trabajo), la memoria verbal, la velocidad de procesamiento cognitivo y la inteligencia premórbida. Para los análisis estadísticos el tercer objetivo se utilizó la prueba Anova y la Kruskal-Wallis. Para el cuarto objetivo se realizó un análisis de correlación mediante la Rho de Spearmam y un análisis de covarianza (ANCOVA).
Se calcularon varias PGR (TB, depresión y esquizofrenia) en base a los últimos cortes del Psychiatric Genetic Consortium.
Resultados: El grupo de participantes con TB, en comparación con el grupo de TDMR comenzaron más jovenes su primer tratamiento en salud mental (p<0,001) y tuvieron más jovenes su primer episodio (p=0,004), más frecuentemente tratamiento continuo en salud mental (p<0,001), algún intento de suicidio (p<0,001), incapacidad de trabajar (p<0,001), hospitalización psiquiátrica (p<0,001), episodios depresivos más largos (p=0,022), y síntomas psicóticos (p=0,005). Además, tuvieron una puntuación más elevada en la dimension de depresión (p<0,001) del Opcrit. Entre los síntomas depresivos en el grupo de TB fue significativamente más frecuente la ideación de suicidio (p=0,022) y el despertar temprano (p<0,001), mientras en el grupo de TDMR fue más frecuente el enletecimiento psicomotor (p=0,025) y la pérdida de energía (p=0,035). La puntuación de riesgo para TB explicó un 3,7 % de la varianza del diagnóstico de TB (R2=0,037; punto de corte: p<0,00001; p=0,00065) mientras que las puntuaciones de riesgo genético para esquizofrenia y depresión no tuvieron un significativo poder predictivo diagnóstico para TB y trastornos depresivos mayores respectivamente. En relación a las variables neuropsicológicas no hubo diferencias significativas entre el grupo de participantes con TB y los familiares de primer grado. Hubo diferencias marginalmente significativas entre el grupo de TB y el grupo control en Inhibición de respuesta (p=0,056) y Planificación (p=0,056). Con respecto a las relaciones entre la puntuación genética de riesgo y las variables neuropsicológicas, se encontró una asociación nominalmente significativas (R2: 0,340; p=0,012) con la velocidad de procesamiento. Después de controlar por posibles variables confusoras la relación fue significativa incluso después de la corrección de Bonferroni por múltiples comparaciones (p=0,036). Con respecto a las variables clínicas solo hubo diferencias marginalmente significativas entre la puntuación genética y una menor funcionalidad (R2=0,245; p=0,077), que además fue nominalmente significativa cuando se controló por posibles variables confusoras (p=0,049).
Conclusiones: Estos resultados se unen a la creciente evidencia de que el TB presenta diferencias con respecto al TDMR, también en lo concerniente a los episodios depresivos. Así mismo, Los resultados se unen a la evidencia de que las PRG que emplean múltiples variantes comunes de riesgo explican una varianza significativa del diagnóstico clínico de TB y son significativas incluso utilizando muestras de familias con alta afectación del trastorno. Por tanto, el estudio da apoyo a la hipótesis de que incluso en las familias con múltiples afectados están actuando diferentes variantes comunes que contribuyen a la vulnerabilidad genética del trastorno. El resultado más destacado de este trabajo tiene que ver con la asociación encontrada entre la PGR para TB y la velocidad de procesamiento cognitivo. La velocidad de procesamiento cognitivo ha sido propuesta como uno de los endofenotipos neurocognitivos del TB y puede ser utilizada para futuros estudios genéticos, así como, ser un posible marcador del mismo.
