TRPV1 es un termoreceptor que desempeña su función nociceptiva en neuronas de DRG y de trigémino. TRPV1 se clasifica como un integrador polimodal por su capacidad de activarse mediante estímulos de distinta naturaleza tanto físicos como químicos. Algunos de estos estímulos actúan como efectores directos, siendo capaces de provocar directamente la activación del receptor, o alternativamente pueden modificar el umbral de activación del mismo. TRPV1 está implicado en procesos inflamatorios, de forma que la secreción de sustancias pro-algésicas como la histamina, el NGF o la BK en el tejido lesionado es capaz de aumentar localmente la excitabilidad de los nociceptores que, como consecuencia, liberan péptidos proinflamatorios como la sustancia P y CGRP. Estos neuropéptidos se consideran iniciadores de la inflamación neurogénica puesto que, además de excitar los nociceptores, interaccionan con células del endotelio, mastocitos y células del sistema inmune y, por lo tanto, retroalimentando el proceso de neuro-inflamación. Este fenómeno que produce sensibilización nociceptiva, desemboca en hiperalgesia térmica y/o mecánica. Capsaicina, calor y H+ activan TRPV1 permitiendo la entrada de Na+ y Ca2+, despolarizando los nociceptores que, a su vez, activará canales catiónicos dependientes de voltaje. La presencia de otras substancias proalgésicas como NGF o BK activan cascadas intracelulares mediadas por tirosina quinasa o proteínas G, que en último término provocará un aumento de Ca2+ intracelular activando entre otros fosfolipasas, CaM quinasas y PKCs. En estos procesos participan gran cantidad de proteínas capaces de actuar a distintos niveles, complementarios entre sí.
Se considera que la especificidad, dinámica y eficacia de las rutas de señalización intracelular se logra gracias a la formación de complejos supraproteicos que incluyen enzimas, proteínas de andamiaje y proteínas diana, que se conocen como transducisoma. Un creciente número de evidencias sitúan a TRPV1 dentro de un transducisoma, capaz de interaccionar activamente con diversas proteínas celulares que modulan su actividad y tráfico a membrana plasmática. La inclusión de TRPV1 u otros receptores de membrana en este tipo de complejos tiene un impacto funcional significativo, puesto que pueden modificar sus propiedades de apertura/cierre y su umbral de activación.
La proteína GABARAP interacciona con la subunidad ¿2 del receptor GABAA, formando parte de una familia de proteínas homologas a MAPs capaces de asociarse a microtúbulos, y de unir NSF y clatrina, sugiriendo su implicación en transporte vesicular y eventos de fusión a membrana. Esta familia de proteínas interaccionan con receptores de membrana, modulando su biosíntesis y tráfico a membrana, pudiendo alterar asimismo las propiedades biofísicas de los receptores con que se asocian. Por su parte, el citoesqueleto media el direccionamiento de proteínas hacia compartimentos intracelulares, participando en el transporte y agrupamiento de receptores. Esta interacción interviene en la modulación de las propiedades biofísicas de los mismos, modificando sus propiedades biofísicas. En nuestro laboratorio, observamos que GABARAP es capaz de interaccionar con TRPV1, de forma que nos propusimos abordar el significado funcional de dicha interacción.
El presente trabajo muestra que GABARAP produce una disminución en la afinidad aparente de TRPV1 a capsaicina, mediante un mecanismo dependiente de Ca2+. La menor entrada de Ca2+ provoca a su vez una reducción de la tasa de desensibilización del receptor. Además, GABARAP también ejerce un importante papel sobre la interacción del receptor al citoesqueleto, probablemente estabilizando la asociación del receptor a tubulina y disminuyendo la fracción de tubulina solubilizada por la activación del receptor. Por lo tanto, GABARAP constituye un elemento del transducisoma de TRPV1, como proteina de andamiaje entre el receptor de membrana y el citoesqueleto, capaz de modular diversas propiedades que incluyen desde el tráfico del receptor hasta las propiedades de compuerta del canal.
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