Effects of training in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systems approach
- Autores: Diego A. Rodríguez
- Directores de la Tesis: Josep Roca Torrent (dir. tes.), Esther Barreiro (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ramón Farré Ventura (presid.), Luis Puente Maestu (secret.), Victor Curull Serrano (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Introducción La presente tesis doctoral ¿Efectos del entrenamiento muscular en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica: un enfoque sistémico¿ consta de cinco artículos originales desarrollados en el marco del proyecto BioBridge (Integrative Genomics and Chronic Disease Phenotypes: modelling and simulation tools for clinicians, Grant 037939 LSHG-CT-2006, 2006-9). Biobridge fue un proyecto del área de Salud del 6 Programa Marco Europeo concebido como una prueba de concepto para explorar la aplicación del enfoque holístico y de las herramientas computacionales de la Biología de Sistemas en el campo de la Medicina, como componente de una estrategia facilitadora del desarrollo de la Medicina 4P (Predictiva, Preventiva, Personalizada y Participativa) El objetivo principal de dicho proyecto fue el de investigar los mecanismos subyacentes a las alteraciones del músculo esquelético en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), con el fin de identificar de forma precoz aquellos los subgrupos de pacientes susceptibles de desarrollar disfunción y pérdida de masa muscular. Ello facilitaría el diseño de estrategias de prevención y tratamiento precoz que contribuirían a modular el curso evolutivo de la enfermedad y el pronóstico de dichos pacientes.
La hipótesis central de Biobridge es que las alteraciones en el transporte y utilización de oxígeno que se observan en la EPOC contribuyen a generar un desequilibrio nitroso-redox, que sería un factor relevante en la disfunción y pérdida de masa muscular en pacientes que presenten susceptibilidad y/o un estilo de vida (sedentarismo) facilitadores del fenómeno.
La tesis doctoral recoge únicamente cinco de los artículos originales generados en Biobridge escogidos con dos criterios principales: el papel relevante del doctorando y la unidad temática de los mismos. Los artículos de la tesis exploran las alteraciones del intercambio de gases (manuscrito 1) y los determinantes de la capacidad aeróbica en pacientes con EPOC (manuscrito 2). Aspectos novedosos de las adaptaciones de estos pacientes al entrenamiento muscular de resistencia (manuscritos 3 y 4) y, finalmente, un análisis integrado multinivel mediante modelaje probabilístico (manuscrito 5).
Manuscrito I ¿Ventilation-perfusion imbalance and chronic obstructive pulmonary disease staging severity¿. Roberto Rodríguez-Roisin, Mitra Drakulovic, Diego A. Rodríguez, Josep Roca, Joan Albert Barberà and Peter D. Wagner. J Appl Physiol 106: 1902¿1908, 2009 La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por un deterioro en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y, en muchos pacientes, por hipoxemia con o sin hipercapnia. El estudio evalúa las relaciones entre el intercambio pulmonar de gases y la limitación al flujo aéreo en pacientes con EPOC con cubren todo el espectro de gravedad de la enfermedad. En 150 pacientes con EPOC, con la siguiente distribución en la clasificación GOLD: 15 pacientes en Estadio 1; 40 pacientes en Estadio 2; 32 pacientes en Estadio 3; y 63 pacientes en Estadio 4, se estudiaron los desequilibrios en las relaciones de ventilación-perfusión (VA/Q) con la técnica de eliminación de gases múltiples (MIGET). Los pacientes en Estadio 1 presentaron valores de gradiente alvelo-arterial de oxigeno (AaPO2) y de las relaciones VA/Q claramente anormales. El grado de hipoxemia, alteración del AaPO2, y los desequilibrios VA/Q empeoraron de forma progresiva desde el Estadio 1 al Estadio 4, pero los cambios fueron relativamente modestos. El FEV1 post-broncodilatador se relacionó con la PaO2 (r=0,62), PaCO2 (r=0,59) y la heterogeneidad global de las relaciones de VA/Q (r=0,48) (p<0,001 en cada análisis). Las distribuciones de VA/Q presentan anomalías predominantemente en la distribución de la perfusión pulmonar, siendo inesperadamente marcadas en el Estadio 1 de la enfermedad. Los resultados obtenidos dan soporte al concepto de que la EPOC inicialmente involucra a las pequeñas vías aéreas, parénquima y vasos pulmonares con mínima afectación espirométrica. La disociación entre la modesta progresión de las desigualdades VA/Q en relación al marcado deterioro espirométrico observado en estadios avanzados de la enfermedad, podría reflejar que el proceso patogénico de la enfermedad afecta de forma similar la ventilación y la perfusión de las mismas regiones pulmonares, explicando de esta forma el poco aumento de la heterogeneidad funcional del pulmón con la progresión de la enfermedad.
Manuscrito II ¿Distinct determinants of exercise capacity in obese and non-obese COPD patients¿. Diego A. Rodríguez, Judith Garcia-Aymerich, Jose L. Valera, Jaume Sauleda, Bernat Togores, Juan B. Galdiz, Joaquim Gea, Mauricio Orozco-Levi, Antoni Ferrer, Federico P. Gomez, Joan Albert Barberà, Ignasi Serra, Josep M. Antó, Josep Roca on behalf of the PAC-COPD Study Group. En revisión en Archives of Physical Medicine and Rehabilitation.
Objetivos: El estudio tiene como objetivo identificar los determinantes de la capacidad de ejercicio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con diferente composición corporal.
Diseño: Estudio transversal realizado en un marco hospitalario Intervenciones: Se estudió la capacidad de ejercicio en pacientes EPOC obesos y no obesos, mediante la prueba de marcha de seis minutos (6MWT), n=300, y la prueba de ejercicio cardiopulmonar incremental (CPET), n=190. Se evaluaron variables antropométricas, composición corporal, disnea y escalas de depresión y ansiedad, función pulmonar, actividad física, comorbilidades y biomarcadores inflamatorios y de estrés oxidativo séricos.
Principales variables: La distancia caminada en 6 minutos (6MWD) y el consumo de oxígeno pico (VO2 pico) fueron utilizados como variables independientes usando regresión linear múltiple estratificada por composición corporal.
Resultados: 48% de los pacientes mostraron una composición corporal normal (EPOCN) y 37% fueron obesos (EPOCo). La edad avanzada, baja actividad física, depresión, disnea e hipoxemia se asociaron a reducción de la capacidad de ejercicio medida en el 6MWD en EPOCN. En los EPOCO, la reducción del 6MWD se asoció a edad, disnea y elevado índice de masa corporal. Cuando se utilizó el VO2pico como variable independiente en EPOCN, la edad, FEV1 y DLCO se identificaron como covariantes, mientras que la disnea y la DLCO fueron covariantes en los EPOCO Conclusión: La obesidad juega un papel relevante en los determinantes de la capacidad aeróbica en pacientes con EPOC, con independencia del protocolo de ejercicio empleado.
Manuscrito III ¿Muscle and blood redox status after exercise training in severe COPD patients¿. Diego A. Rodriguez, Susana Kalko, Ester Puig-Vilanova, Maitane Perez-Olabarría, Francesco Falciani, Joaquim Gea, Marta Cascante, Esther Barreiro, Josep Roca. Free Radical Biology & Medicine 52 88¿94, 2012.
Los efectos beneficiosos del entrenamiento de resistencia en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) han sido ampliamente reconocidos. Sin embargo, el ejercicio de alta intensidad puede aumentar el estrés oxidativo muscular en pacientes graves. Nuestra hipótesis es que un entrenamiento de alta intensidad por un período prolongado facilita la adaptación y no deteriora el estado redox muscular. En 18 pacientes con EPOC grave y 12 controles se midieron, en un vasto lateral y en sangre periférica: oxidación y nitración de proteínas, índices globales del estado redox y citoquinas inflamatorias, antes y después de un entrenamiento de 8 semanas. En condiciones basales, los pacientes con EPOC mostraron, en relación a los controles, mayor estrés oxidativo muscular y sanguínea, con incremento de la actividad de la superóxido dismutasa y de las citoquinas inflamatorias en sangre. En los pacientes con EPOC se observó una asociación significativa en la carbonilación proteica entre sangre y en músculo. Ambos grupos (EPOC y controles) mostraron adecuada respuesta al entrenamiento evidenciada por un aumento del consumo de oxígeno pico y la disminución de los niveles de lactato en sangre. Los pacientes con EPOC presentaron una disminución de los niveles sanguíneos de nitración de proteínas, sin cambios en la nitración y oxidación muscular. Los niveles de citoquinas inflamatorias musculares y sanguíneas no se modifican por el entrenamiento en ninguno de los grupos. Los resultados del estudio permiten concluir que el entrenamiento de alta intensidad y 8 semanas de duración en pacientes con EPOC grave mejora la capacidad de ejercicio y previene el aumento del estrés oxidativo sistémico y muscular generado por el ejercicio.
Manuscrito IV ¿Plasma metabolic profile in COPD patients: effects of exercise and endurance training¿. Diego A. Rodríguez, Gema Alcarraz-Vizán, Santiago Díaz-Moralli, Michelle Reed, Federico P. Gómez, Francesco Falciani, Ulrich Günther, Josep Roca, Marta Cascante. Metabolomics 8:508¿516, 2012.
El estudio evalúa el perfil metabólico en plasma en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y en un grupo control para evaluar el impacto de la EPOC sobre el perfil metabolómico en condiciones basales y después de un programa de entrenamiento muscular. La hipótesis formulada es que los cambios en el perfil metabólico post-entrenamiento ayudarían a entender las adaptaciones anormales al entrenamiento que presentan los pacientes con EPOC. Se estudiaron las muestras sanguíneas de 18 EPOC y 12 sanos antes y después de un programa de entrenamiento de elevada intensidad. En ambas situaciones, se efectuaron mediciones en reposo y durante un ejercicio a carga constante al 70% Watts max. Las muestras plasmáticas se analizaron con espectroscopia por resonancia nuclear magnética de protones (1H-NMR) para evaluar el perfil metabólico. Los dos grupos (EPOC y sanos) presentaron aumentos significativos en el VO2 pico y reducción de los niveles de lactato arterial (p <0.01 para cada uno), indicativos de entrenamiento muscular efectivo. En el estudio pre-entrenamiento en reposo, se observaron diferencias en el perfil metabolómico de los dos grupos (p < 0,05). Los niveles valina (r=0,51, p<0,01), alanina (r=0,45, p<0.05) e isoleucina (r=0.51, p<0.01) presentaron una correlación significativa con el índice de masa libre de grasa. El entrenamiento muscular mostró efectos significativos en el perfil metabólico de forma homogénea en todos los sujetos sanos (p< 0,001), con cambios en los niveles plasmáticos de amino ácidos, creatina, succinato, piruvato, glucosa y lactato (p <0.01 para cada uno). Por el contrario, los pacientes con EPOC presentaron una notable heterogeneidad de la respuesta al entrenamiento, con cambios significativos sólo a nivel de la disminución del lactato (p < 0,05) Los resultados del estudio son expresivos de la respuesta metabolómica al entrenamiento anormal en la EPOC y confirman el potencial del perfil metabólico para contribuir a la caracterización fenotípica de los pacientes con EPOC.
Manuscrito V ¿A Systems Biology Approach Identifies Molecular Networks Defining Skeletal Muscle Abnormalities in Chronic Obstructive Pulmonary Disease¿. Nil Turan, Susana Kalko, Anna Stincone, Kim Clarke, Ayesha Sabah, Katherine Howlett, S. John Curnow, Diego A. Rodriguez, Marta Cascante, Laura O¿Neill, Stuart Egginton, Josep Roca, Francesco Falciani. PLoS Comput Biol 7(9): e1002129 (OJO AÑO) La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un proceso inflamatorio pulmonar que se caracteriza por la presencia de una limitación al flujo aéreo espiratorio. Los pacientes con EPOC pueden presentar efectos sistémicos (i.e. disfunción muscular esquelética), que tienen un impacto negativo en el pronóstico. El estudio genera un modelo probabilistico con información multinivel, pre- y post-entrenamiento, para el análisis cualitativo de las interacciones entre expresión genómica muscular, cambios metabólicos, mediadores inflamatorios plasmáticos y respuestas fisiológicas en sanos y en pacientes con EPOC. Dicho modelo indica la existencia de un fallo de regulación entre vías metabólicas relacionadas con la bioenergética, inflamación y remodelado tisular en los pacientes con EPOC. El estudio sugiere que el fenómeno pudiera estar relacionado con una expresión anormal de modificadores de histonas, asociados con la utilización mitocondrial de oxígeno. Estas observaciones plantean la posibilidad de que la hipoxia celular, a través de cambios epigenéticos, pueda ser un factor clave en la disfunción muscular esquelética en pacientes con EPOC.
Conclusiones 1. Los desequilibrios en las relaciones de ventilación-perfusión (VA/Q) pulmonares son el principal determinante de la oxigenación arterial en pacientes con EPOC clínicamente estables. La anormalidad del intercambio pulmonar de gases (distribuciones VA/Q) son manifiestas en fases muy iniciales de la EPOC, pero su deterioro a lo largo de las etapas de la enfermedad es menor que el observado para la limitación del flujo aéreo. La evaluación de la capacidad aeróbica es relevante en los pacientes con EPOC. La composición de la masa corporal modula la capacidad de ejercicio.
2. El desequilibrio nitroso-redox en la sangre y en el músculo esquelético, en reposo y durante el ejercicio, es un rasgo característico de los pacientes con EPOC probablemente asociado con anormalidades en la bioenergética del músculo esquelético. Las alteraciones del perfil metabólico plasmático en los pacientes con EPOC, en reposo y durante el ejercicio, son consistentes con las disfunciones en la bioenergética del músculo esquelético observadas en estos pacientes. La transcriptómica del músculo esquelético en reposo muestra diferencias significativas entre sanos y EPOC 3. Los programas de entrenamiento de resistencia de duración estándar (8 semanas) mejoran la bioenergética muscular y no generan efectos nocivos sobre el equilibrio nitroso-redox previamente observados en períodos de entrenamiento corto (3 semanas). La diferencia puede reflejar adaptaciones anormales de sistema redox al entrenamiento en los pacientes con EPOC, ya descritas en estudios anteriores. El entrenamiento de resistencia mostró diferencias en el perfil metabólico en plasma y en la respuesta transcriptómica en músculo esquelético entre sanos y pacientes con EPOC.
4. El modelo probabilístico multinivel ha generado hipótesis "in silico" que merecen investigaciones adicionales: 4.1. La hipoxia celular se perfilaría como un factor causal de la elevada generación de ROS mitocondrial, desequilibrio nitroso-redox y disfunción del músculo esquelético.
4.2. Los efectos combinados de la susceptibilidad genética y cambios epigenéticos pueden explicar la disfunción del músculo esquelético en la EPOC.
4.3. El modelo probabilístico sugiere desregulación entre vías metabólicas relevantes. La confirmación del fenómeno y el análisis de los mecanismos subyacentes merece futuras investigaciones.
5. Los resultados del proyecto muestran la viabilidad y el potencial de la aplicación de la metodología de Biología de Sistemas en la exploración de las complejidades de una enfermedad crónica como la EPOC. Por otra parte, el estudio demuestra la complementariedad entre los métodos de investigación clásicos y el enfoque de Biología de Sistemas.
