Desarrollo de un modelo murino derivado de cáncer humano de pulmón de célula no pequeña : respuesta a inmunoterapia y a ejercicio físico
- Autores: Asunción Martín Ruiz-Valdepeñas
- Directores de la Tesis: Mariano Provencio Pulla (dir. tes.), Alejandro Lucía Mulas (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Número de páginas: 197
- Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Paz-Ares Rodríguez (presid.), Ana Isabel Ruiz Casado (secret.), Enriqueta Felip Font (voc.), José Luis Zugaza Gurruchaga (voc.), Carmen Fiuza (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
La inmunoterapia basada en el bloqueo de immune checkpoints en cáncer de pulmón no célula pequeña (CPNCP) ha supuesto un extraordinario avance en la supervivencia de estos pacientes, y sin embargo los mecanismos de acción no son del todo conocidos. Así mismo, también se desconoce en muchos aspectos el porqué de la heterogeneidad en las respuestas a estas terapias. Por otro lado, se sabe que el ejercicio en pacientes de cáncer ofrece un beneficio en cuanto a su calidad de vida y reducción de los efectos secundarios del tratamiento. Sin embargo, no hay precedentes de trabajos pre-clínicos ni clínicos que estudien los efectos conjuntos de la inmunoterapia del cáncer y el ejercicio. Por ello, en esta tesis basada en un modelo Patient-derived xenograft (PDX) de injertos subcutáneos se ha estudiado fundamentalmente la acción del anticuerpo monoclonal anti-PD-1 en ausencia de linfocitos T, así como el posible efecto del ejercicio en este modelo de cáncer de pulmón y su asociación con anti-PD-1.
Las l´ıneas de PDXs generadas en ratones NOD-SCID gamma, manten´ıan las caracter´ısticas histopatol´ogicas de los tumores de los pacientes donantes y fueron v´alidas para ensayos de sensibilidad a distintos f´armacos incluidos inhibidores de PD-1 o de CTLA-4. Adem´as, se comprobó la validez de los modelos PDXs para la monitorizaci´on por digital PCR (dPCR) de la progresión tumoral y la respuesta a quimioterapias como cisplatino, a trav´es del an´alisis de los niveles de ctDNA mutado mediante biopsia l´ıquida. Paradójicamente, dos de las l´ıneas de ratones PDXs de CPNCP respondieron significativamente a la administraci´on de anti-PD-1, aun cuando en los injertos no se detectaron células alguna de linaje linfoide. Observ´andose respuestas parciales de m´as del 80% de regresi´on y en ocasiones respuestas de tipo pseudoprogresi´on (con aumento del volumen tumoral al tiempo que un incremento de la extensi´on de las ´areas necr´oticas), ya descritas en pacientes humanos que reciben estas terapias.
Hemos visto que un programa de ejercicio, intenso consistente en entrenamiento aeróbico y de fuerza durante ocho semanas, consigue mejorar el estado f´ısico de todos los ratones que lo realizan. Cuando es el ejercicio la única intervenci´on en el modelo PDX de CPNCP, se consigue reducir la tasa de crecimiento tumoral, mientras que cuando se combina con terapia anti-PD-1, la regresión solo se evidencia por aumento de la extensión de las áreas necróticas intratumorales y un aumento de la expresión de Vegf-a.
La repuesta a anti-PD-1 en este modelo PDX de CPNCP se ha visto asociada a una movilizaci ´on de leucocitos polimorfonucleares (PMNs) murinos, mayoritariamente neutrófilos y una posible reacción inflamatoria local. En estas circunstancias en ausencia de linfocitos, los neutrófilos pueden comportarse como células efectoras adquiriendo capacidades citotóxicas, principalmente por interacción con el propio anticuerpo PD-1, resultando la extensión de las áreas necróticas y una regresión tumoral importante.
