Resumen de Estudios de factores genéticos y ambientales que regulan el metabolismo de ebastina en voluntarios sanos
Ebastina es un antihistamínico de segunda generación de larga duración de acción, el cual se une preferentemente a los receptores periféricos H1 in vivo y muestra propiedades aparentemente no sedativas a dosis terapéuticas.
Tras la administración oral, ebastina sufre un elevado efecto de primer paso, siendo rápidamente y casi por completo transformado en principio farmacológicamente activo, carebastina, el cual es el metabolito mayoritario detectable en sangre, y otros dos metabolitos inactivos: hidroxiebastina y desbutirofenona. Estudios previos de inhibición en microsomas hepáticos han mostrado que el citocromo CYP3A4 es el que se encuentra mayormente implicado en la desalquilación de ebastina, mientras que otro grupo de citocromos desconocidos son los responsables de la hidroxilación conduciendo a la formación de Hidroxiebastina y Carebastina. Estudios posteriores realizados en microsomas intestinales han permitido identificar a los citocromos CYP2J2 y CYP4F14 como enzimas responsables de la hidroxilación de ebastina.
De estas enzimas, el citocromo CYP3A4 muestra una elevada actividad en personas adultas, resultado de la contribución de las enzimas CYP3A4 y CYP3A5 mientras que otras isoformas de esta subfamilia muestran una actividad prácticamente insignificante.
Ambos genes se caracterizan por presentar numerosos polimorfismos en un solo par de nucleótidos (SNPs) (www.imm.ki.se/CYPalleles): aunque un gran número de estos polimorfismos genéticos ya han sido identificados, estos son poco frecuentes en la raza Caucásica y no contribuyen de forma significativa a la variabilidad en la expresión del gen CYP3A4. Solo la mutación -392A>G localizada en la región 5�-reguladora (CYP3A4*1B) es relativamente común en esta población, aunque existe controversia acerca de la importancia funcional de esta mutación, dado que diversos estudios argumentan a favor y en contra de su relevancia clínica.
Un cierto número de alelos CYP3A5 han mostrado algún efecto sobre la actividad del enzima. Sin embargo, en aquellos casos en los que no se expresa el alelo CYP3A5*3 parece haber significado clínico in vivo entre la población caucásica, presentando una frecuencia alélica de más del 90%.
El último gen polimorfo implicado en el metabolismo de ebastina es CYP2J2. Varias mutaciones han sido recientemente identificadas para este gen, cuatro de las cuales (CYP2J2*2, CYP2J2*3, CYP2J2*4 y CYP2J2*6) están localizadas en regiones exonicas generando proteínas que in vitro reducen la actividad catalítica, mientras que en población Caucásica la mutación más frecuente G-76ª se produce en la región proximal del promotor (CYP2J2*7).
En este estudio se ha determinado el posible efecto de los polimorfismos CYP3A4, CYP3A5 y CYP2J2 in vivo, midiendo para ello los niveles de los metabolitos de ebastina en orina. Aparte, se ha analizado la influencia que otros factores tales como el sexo, el habito tabáquico pudieran tener sobre la eliminación del fármaco. Otra de las misiones de este trabajo fue determinar de forma preliminar la medida de los niveles de desbutirofenona en orina como prueba de la actividad CYP3A in vivo.
