Resumen de Diseño, síntesis y desarrollo de ligandos marcados para el estudio de los receptores de cannabinoides cb1 y cb2
En la actualidad, el extraordinario potencial de la proteómica funcional como herramienta para el estudio directo del proteoma en sistemas biológicos ha estado restringido al campo de las enzimas. Hasta el momento, no se ha desarrollado ninguna sonda dirigida al estudio de receptores acoplados a proteínas G. Entre éstos, los receptores de cannabinoides (CBRs) están considerados como dianas terapéuticas de enorme interés por su implicación en multitud de procesos fisiológicos. En este contexto, e n el presente trabajo se han diseñado y sintetizado una serie de sondas químicas dirigidas al estudio de los CBRs. Estos compuestos están basados en los esqueletos estructurales de diversos endocannabinoides y cannabinoides sintéticos y presentan dif erentes subunidades de marcaje, tales como biotina, benzofenona o alquino terminal. Varios de los compuestos sintetizados muestran una elevada afinidad por los receptores CB1 y CB2. Entre éstos, el derivado basado en la estructura del ligando endógen o 2-araquidonil gliceril éter ha permitido la visualización del receptor CB1 en células transfectadas. Por otro lado, los compuestos basados en las estructuras de los agonistas sintéticos HU210 y HU308 han demostrado su validez para la visualización de los receptores CB1 y CB2 en sistemas nativos (neuronas y microglía). Finalmente, las sondas duales derivadas de HU210 han sido utilizadas para poner a punto una plataforma proteómica dirigida a la identificación de nuevos sitios unión de ligandos cannabinoides. En conjunto, los compuestos desarrollados en este trabajo representan las primeras sondas químicas dirigidas al estudio de una familia de GPCRs, los CBRs.
