Síntesis de heterociclos mediante reacciones de activación de enlaces c-h y acoplamiento con alquenos y alquinos catalizada por ru
- Autores: Sara Ruiz Morte
- Directores de la Tesis: Esteban P. Urriolabeitia (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Agustí Lledós (presid.), Eduardo Sola Larraya (secret.), Nuria Rendón Márquez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Inorgánica por la Universidad de Zaragoza
- Materias:
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- Resumen
Las reacciones de activación y funcionalización C-H catalizadas por metales de transición han atraído una gran atención en los últimos años debido a las innumerables posibilidades sintéticas a las que dan lugar.[1] Los procesos catalíticos de activación C-H suponen un método alternativo de síntesis a los procedimientos tradicionales, más eficiente, económico y sencillo, y que además permite obtener nuevos productos no accesibles por otras técnicas. Entre los metales de transición que pueden emplearse como catalizadores, el Ru supone una alternativa más económica a los complejos de Pd, Pt, Ir o Rh, y ha demostrado tener actividad catalítica eficiente en procesos muy diversos de formación de enlaces C-C (como alquilación, alquenilación, arilación, etc) o C-heteroátomo.[2] La regioselectividad con la que transcurren estos procesos se basa en la existencia de un grupo director.[3][4] Mediante reacciones de acoplamiento oxidante con sustratos insaturados como alquenos o alquinos, pueden obtenerse heterociclos, quedando el grupo director incorporado al esqueleto final.
El objetivo central de este trabajo ha sido la funcionalización catalítica de sustratos aromáticos y alílicos mediante la activación de enlaces C-H promovida por complejos de Ru. A través de reacciones de acoplamiento oxidante con sustratos insaturados se han sintetizado una amplia gama de heterociclos con potencial actividad biológica.
En primer lugar, se ha llevado a cabo el acoplamiento entre diversas aminas primarias (como naftilmetilaminas y alilaminas) con alquinos internos catalizado por complejos de Ru(II) en presencia de Cu(OAc)2, dando lugar a las correspondientes benzoisoquinolinas, piridinas y otros heterociclos nitrogenados. En estas reacciones la amina primaria actúa como grupo director y la reacción tiene lugar mediante activación C-H regioselectiva. Además, se ha determinado mediante cálculos computacionales el mecanismo general que sigue este proceso, estudiando en concreto la formación de isoquinolinas a partir de bencilaminas. El mecanismo consta de los siguientes pasos: 1) activación C-H del sustrato asistida por un ion acetato coordinado al metal o bien externo a la esfera de coordinación; 2) inserción migratoria del alquino; 3) descoordinación del grupo NH2 del Ru y 4) ataque del NH2 al C unido al Ru para formar el enlace C-N. La etapa que presenta en general una mayor barrera energética es la inserción migratoria.
Por otro lado, el acoplamiento oxidante entre amidas primarias heterocíclicas y alquinos internos, catalizado por Ru(II) y asistido por Cu(OAc)2, conduce a la formación de piridin-7(6H)-onas. La amida primaria actúa como grupo director sin necesidad de protección, y la reacción tiene lugar mediante activación C-H regioselectiva. Por otro lado, el acoplamiento oxidante entre ácidos carboxílicos heterocíclicos y alquinos internos, bajo las mismas condiciones de reacción, da lugar a la formación de piran-7-onas. En ambos casos (amidas y ácidos) es posible activar tanto heterociclos ricos en densidad electrónica (tiofeno, N-metilpirrol y furano) como pobres (piridina y quinolina).
El empleo de catalizadores de Ru(II) también ha permitido llevar a cabo la funcionalización catalítica de derivados de aminoácidos, en concreto fenilglicinatos de metilo. Por acoplamiento con alquinos internos y alquenos terminales (acrilato de metilo) se obtienen, respectivamente, isoquinolin-1-carboxilatos e isoindolin-1-carboxilatos, sin ser necesaria la protección del grupo amino del sustrato de partida. Estos resultados constituyen el primer ejemplo descrito de funcionalización catalítica de derivados de fenilglicina con el grupo amino libre. El fenilglicinato puede contener diversos sustituyentes en varias posiciones del anillo de bencilo.
Por último, se ha desarrollado una metodología que permite emplear al S como grupo director en procesos de activación C-H catalizados por Ru(II). Bencil t-butil tioéteres sustituidos reaccionan con alquinos internos mediante acoplamiento oxidante catalizado por Ru(II) para dar lugar a la formación de isotiocromenos. No se ha observado el envenenamiento del catalizador por parte del tioéter.
[1] C-H bond activation and catalytic functionalization I, P. H. Dixneuf, H. Doucet, Vol., Springer International Publishing, 2016.
[2] S. Ruiz, P. Villuendas, E. P. Urriolabeitia, Tetrahedron Lett. 2016, 57, 3413-3432.
[3] D. A. Colby, R. G. Bergman, J. A. Ellman, Chem. Rev. 2010, 110, 624-655.
[4] K. M. Engle, T.-S. Mei, M. Wasa, J.-Q. Yu, Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788-802.
