Aproximaciones sintéticas para la preparación de inhibidores de glicosiltransferasas
- Autores: David Sádaba Mendoza
- Directores de la Tesis: Pedro Merino Filella (dir. tes.), José Ignacio Delso Hernández (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Rosario Fernández Fernández (presid.), Asier Gomez San Juan (secret.), José María Lassaletta Simón (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Los carbohidratos se encuentran implicados en la comunicación celular y, en concreto, en determinados momentos durante el desarrollo de patologías, tales como infecciones virales o bacterianas o metástasis.
La biosíntesis de estos oligosacáridos naturales se lleva a cabo mediante una combinación de creación e hidrólisis de enlaces glicosídicos en la que intervienen una serie de glicosiltransferasas (GTs) y glicosidasas. Las GTs transfieren una unidad de azúcar utilizando un nucleósido 5’-difosfato-azúcar (NDP-azúcar) a un residuo de serina o treonina presente en una cadena peptídica.
Se han desarrollado numerosos inhibidores de glicosiltransferasas. En las estructuras de estos inhibidores, se observa que la presencia del nucleótido es de gran importancia, ya que esto le otorga una elevada afinidad por el sitio activo. Por otro lado, la modificación tanto del linker como del carbohidrato ha permitido el desarrollo de inhibidores de características variadas (carbohidratos nitrogenados, ciclitoles, derivados de piperidina, derivados de pirrolidina, linkers de distintas longitudes).
Dentro de este contexto, nos planteamos como objetivo deesta Tesis Doctoral el desarrollo de nuevas metodologías para la obtención de posibles inhibidores de glicosiltransferasas. Para ello, basándonos en estudios de docking llevados a cabo en el grupo de investigación, nos centraremos en aquellos que incorporan una unidad de nucleótido y que presentan una estructura general pirrolidina-espaciador alifático-fosfato-nucleósido.
El trabajo a desarrollar se divide en tres partes: 1) Síntesis del anillo de pirrolidina, utilizando nitronas cíclicas quirales con sustituyentes hidrofóbicos. La síntesis de estas nitronas se va a llevar a cabo aplicando una metodología que consiste en una adición organocatalítica de tipo Michael de un aldehído enolizable sobre un nitroalqueno dando lugar al correspondiente nitroaldehído. Posteriormente, se va a proceder a la reducción del grupo nitro a hidroxilamina, que, in situ, ciclará con el aldehído, obteniéndose las nitronas correspondientes.
2) Estudio de adiciones nucleófilas para introducir el espaciador y el fosfato. Sobre las nitronas de partida se llevarán a cabo una serie de adiciones nucleófilas para poder variar la longitud del espaciador.
En el caso de los espaciadores de dos y tres carbonos, se adicionará el correspondiente bromuro de vinil/alilmagnesio y, posteriormente, mediante una reacción de tipo radicalaria, se incorporará el grupo fosfonato. En el caso de espaciadores de un un carbono, se llevará a cabo una reacción de adición de metilfosfonato.
3) Acoplamiento e introducción de diferentes nucleótidos. Una vez desprotegido el grupo fosfato, se llevará a cabo una reacción de acoplamiento con un nucleósido (en nuestro caso, utilizaremos guanosina y uridina).
