Resumen de Mecanismo de la muerte inducida por el inhibidor del proteasoma bortezomib en células de mieloma. Efecto de su combinación con apo2l/trail y melfalán
La muerte celular es un proceso que se activa normalmente como respuesta ante una situación de estrés celular. Uno de los principales mecanismos de muerte es la apoptosis. Es un proceso dirigido a eliminar de forma controlada células que ya no son necesarias para el organismo. Es fundamental para mantener constante el número de células de un tejido, manteniendo la homeostasis tisular y evitando una excesiva proliferación celular, que podría favorecer el desarrollo de patologías como el cáncer. La apoptosis se puede producir a través de dos vías principales: la vía extrínseca y la vía intrínseca.
Este trabajo se ha centrado en el estudio de la apoptosis sobre células de Mieloma Múltiple humano (MM), una neoplasia hematológica en la que células plasmáticas se transforman en tumorales y se acumulan en la médula ósea. Entre los fármacos que se usan en el tratamiento de este tumor están: la nutlina-3, Apo2L/TRAIL, melfalán y bortezomib, siendo este último el más utilizado aunque no se conoce completamente su mecanismo de acción. Es un inhibidor de la subunidad beta 5 del proteasoma.
El estudio del mecanismo de acción de bortezomib sobre células de MM mostró que este fármaco induce apoptosis a través de la vía intrínseca con implicación de las proteínas Noxa, Puma, Bcl-xL y Mcl-1. Las caspasas intervienen en este mecanismo en mayor o menor medida dependiendo de la línea celular.
Se generó una línea celular de MM resistente a bortezomib para comprender mejor los mecanismos de reales de resistencia en pacientes. La línea celular presentó sobreexpresión de la subunidad beta 5 del proteasoma y fue casi-tetrahipodiploide. Esta línea fue sensible a otros fármacos antitumorales.
Se analizó el efecto de la combinación de bortezomib y Apo2L/TRAIL sobre líneas celulares de MM. Ambos agentes tuvieron un efecto entre aditivo y sinérgico en la muerte celular en líneas moderadamente sensibles a Apo2L/TRAIL. Este efecto se debió a la disminución de proteínas implicadas en supervivencia y a un reforzamiento de la conexión con la vía intrínseca.
Por otra parte, se analizó el efecto de estos fármacos en células extraídas de pacientes de MM. La mejor estrategia terapeútica fue la combinación de fármacos, ya que el tratamiento combinado con melfalán y nutlina-3 fue completamente específico de células tumorales, sin afectar a las células normales.
