Resumen de Modulación de la actividad y expresión del transportador de serotonina por los factores relacionados con la inflamación, adenosina y melatonina, en células caco-2
El transportador de 5-HT (SERT) tiene como función recaptar 5-HT hacia el interior celular, regulando en parte, la disponibilidad de ésta amina y evitando que aumentos de su secreción causen desensibilización de los receptores de 5-HT. SERT forma parte del sistema serotoninérgico y, la alteración de este sistema a nivel intestinal se ha relacionado con la presentación de enfermedades intestinales inflamatorias como el IBD y el IBS. Ante la inflamación se generan una serie de sustancias químicas que pueden disminuir la expresión y funcionalidad de SERT en células epiteliales. La adenosina y la melatonina son dos moléculas sintetizadas en el epitelio intestinal en condiciones fisiológicas, sin embargo, en procesos inflamatorios intestinales, se sus concentraciones aumentan. Sobre la base de los conocimientos anteriormente expuestos, el presente trabajo tiene como objetivo estudiar el efecto de la adenosina y la melatonina, mediadores endógenos involucrados en procesos inflamatorios, sobre la actividad y expresión molecular de SERT. Los resultados muestran que tanto la adenosina como la melatonina a altas concentraciones, inhiben la actividad de SERT en células Caco-2, línea celular enterocitaria humana, que expresa de manera constitutiva SERT. A pesar que ambos mediadores endógenos (adenosina y melatonina) relacionados con la inflamación inhiben SERT, éstos lo hacen por mecanismos diferentes. La adenosina posiblemente ejerce su efecto a través de sus receptores A2B, sin descartar la posibilidad de que los A2A estén involucrados, y utiliza la vía de señalización intracelular del AMPc/PKA. Mientras que la melatonina inhibe la actividad de SERT posiblemente por una acción directa sobre el sitio alostérico del transportador. Este tipo de inhibición sobre SERT desde el sitio alostérico ha sido descrito recientemente en nuestro laboratorio, como un efecto producido por altas concentraciones de 5-HT. Por otra parte, y dado que en la etiología de la enfermedad inflamatoria intestinal están involucrados muchos factores, incluyendo la inflamación y el estrés oxidativo y que los mediadores endógenos relacionados con la inflamación, objeto de nuestro estudio, aumentan la disponibilidad de 5-HT, nos planteamos estudiar la relación entre la 5-HT, adenosina y melatonina con el daño oxidativo en lípidos y proteínas en células Caco-2. Los resultados muestran que la 5-HT, adenosina y melatonina aumentan el grado de estrés oxidativo en las células Caco-2, producto del aumento de la lipoperoxidación y de la formación de restos carbonilos en las proteínas. Estos resultados y los obtenidos de investigaciones realizadas por nuestro grupo, demuestran que altas concentraciones de adenosina, melatonina y 5-HT disminuyen la actividad de SERT, aumentan la disponibilidad de 5-HT y actuan como factores pro-oxidantes, lo cual pone de manifiesto la implicación del sistema serotoninérgico y su posible relación con el estrés oxidativo en patologías inflamatorias intestinales. Además, pueden contribuir con el conocimiento del sistema de feedback entre la melatonina y la 5-HT en la fisiología y patología intestinal. Al mismo tiempo, abren un abanico de posibilidades para el estudio de la adenosina y la melatonina como terapia en trastornos donde el sistema serotoninérgico esté alterado. Asimismo, estos resultados podrían ser aplicados tanto al tracto gastrointestinal como al sistema nervioso central, debido a que SERT es una proteína identica desde el punto de vista estructural y funcional en ambos sistemas.
