Síntesis estereoselectiva y aplicaciones piperidinas polisustituidas en antioméricamente puras
- Autores: Pablo Etayo Pérez
- Directores de la Tesis: María Dolores Díaz de Villegas (dir. tes.), José Antonio Gálvez Lafuente (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2008
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Ignacio García Laureiro (presid.), Ana Isabel Alcalde Herrero (secret.), José Luis Vicario Hernando (voc.), Rosario Fernández Fernández (voc.), Jesús Joglar Tamargo (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Compruebe que el texto introducido es imprimible por Teseo Acepto la publicación de mi tesis en Internet Palabras Clave de la TesisPara poder especificar las materias o palabras clave de la tesis, primero debe abrir el teasuro.Descriptor 1: Tesauro Descriptor 2: Tesauro Descriptor 3: Tesauro Descriptor 4: Tesauro version 2.3.3© Ministerio de Ciencia e InnovaciónLas piperidinas polisustituidas quirales constituyen uno de los fragmentos estructurales con mayor omnipresencia dentro dediversos productos naturales biológicamente activos y han sido identificadas como potentes agentes quimioterapéuticos utilizadospara el tratamiento de diversas enfermedades. Además de sus atractivas propiedades biológicas y farmacológicas, este tipo deheteróciclos nitrogenados presentan interesantes aplicaciones como enantiómeros puros en diversos procesos de catálisis asimétricaenantioselectiva, bien como ligandos quirales o actuando como organocatalizadores eficientes y selectivos.Por todo ello, el trabajo de investigación recogido en la presente Tesis Doctoral está orientado al estudio de la reactividad deuna N-alquil-5,6-dideshidro-4-piperidona sustituida en posición 2, obtenida en forma enantiopura por reacción de imino-Diels-Aldertotalmente diastereoselectiva. Se ha puesto de manifiesto la enorme versatilidad de este intermedio sintético altamentefuncionalizado de cara a la preparación estereoselectiva de diferentes piperidinas quirales diversamente sustituidas caracterizadas porsu variada diversidad estructural y estereoquímica.Entre los productos finales obtenidos en esta tesis, todos ellos con esqueleto de piperidina y en forma enantioméricamentepura, cabe destacar que se han preparado compuestos tan importantes como lo son dos 4-[2-(difenilmetoxi)etilJpiperidinassustituidas en posición 2 de configuración relativa cis y trans, los ácidos (2R,4S)- y (2R,4R)-4-fosfonometilpipecólicos, quimeraslisina-ácido pipecólíco y ácido glutámico-ácido pipecólico ortogonalmente protegidas, y novedosos compuestos de tipo 1?azabicíclico tales como el ácido (R)-quinuclidina-2-carboxílico y dos 2-alquil-l-azabiciclo[2.2.1]heptanos de configuración1R,2R,4R y 1S,2R,4S.Por otro lado, la alquilación estereoselectiva intermolecular de enolatos endocíclicos derivados de N-alquil-5,6-dideshidro-4?piperidonas sustituidas en posición 2 ha permitido abordar de manera eficiente y totalmente diastereoselectiva la síntesis asimétricade diferentes 4-piperidonas 2,3-disustituidas de configuración relativa trans. La epimerización estereocontrolada de estas 3?alquilpiperidonas de configuración relativa 2,3-trans en condiciones de control cinético proporciona las correspondientes 4?piperidonas 2,3-disustituidas de configuración cis de manera altamente diastereoselectiva y con buen rendimiento. La estructuraprivilegiada de este tipo de piperidinas funcionalizadas en la posición 3 del anillo confiere a estos compuestos un enorme potencialcomo precursores quirales en la síntesis de piperidinas polisustituidas enantiopuras de gran interés.Finalmente, debe destacarse que se ha constatado experimentalmente que las aminas quirales obtenidas a partir de iminasderivadas de D-gliceraldehído convenientemente protegido son organocatalizadores eficientes en la reacción de cloración enposición alfa de compuestos carbonílicos . Mientras que los niveles de enantioselectividad obtenidos con aminas secundarias yterciarias de naturaleza cíclica no son buenos, la utilización de aminas secundarias acíclicas como organocatalizadores quiralespuede llegar a proporcionar excesos enantioméricos bastante elevados. Tras un adecuado diseño estructural del organocatalizador sehan alcanzado resultados totalmente competitivos, tanto en términos de enantioselectividad como de rendimiento, empleando comocatalizador una N-bencilamina quiral de configuración relativa anti funcionalizada en posición 1 con un grupo vinilo y que presentaun acetal de difenilmetileno como grupo protector.
