La flavodoxina de helicobacter pylori: paisaje conformacional e identificación de inhibidores específicos

• Autores: Nunilo Cremades Casasin
• Directores de la Tesis: Javier Sancho Sanz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2007
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ernesto Freire (presid.), Adrian Velazquez Campoy (secret.), Miquel Pons Vallès (voc.), José Luis Neira Faleiro (voc.), Angel Lanas Arbeloa (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Bioquímica física
      • Proteínas
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• Resumen

  • Helicobacter pylori es un bacilo Gram-negativo que se encuentra en la mucosa gástrica del estómago humano y que se ha asociado con distintas enfermedades digestivas como gastritis, úlceras gástricas y duodenales e incluso cáncer, como adenocarcinoma gástrico. El creciente aumento de resistencias a antibióticos genéricos utilizados contra H. pylori ha propiciado la búsqueda de nuevas dianas moleculares para la erradicación de la bacteria. Una diana prometedora para el desarrollo de una monoterapia específica contra este patógeno es la proteína redox flavodoxina, ya que es esencial para la supervivencia de H. pylori, no esta presente en el ser humano y presenta una peculiaridad estructural única e idónea para el diseño de compuestos capaces de unirse a esta proteína e inhibir su función, lo que conllevaría a la muerte de la bacteria. Sin embargo, el desarrollo de fármacos basados en una diana pasa ineludiblemente por una caracterización biofísica y funcional de la diana, que hasta este trabajo no se había realizado.

    Por tanto, en el presente trabajo hemos caracterizado el comportamiento de esta flavodoxina atípica en solución, centrándonos en la identificación y caracterización de las conformaciones en equilibrio de esta proteína, para perfilar su paisaje energético y determinar las fluctuaciones de este paisaje atendiendo a diferentes efectos sobre las proteínas que tienen lugar in vivo, como las fluctuaciones del pH, la aglomeración macromolecular y la unión del cofactor redox. De esta manera, hemos identificado y caracterizado cinco conformaciones distintas de la flavodoxina, el estado nativo, el estado totalmente desplegado y tres conformaciones parcialmente desplegadas, próximas en energía al estado nativo, por lo que se pueblan en condiciones nativas bajo ciertas condiciones de estrés, como estrés térmico, por pH o estrés mutacional. Con el estudio termodinámico clásico de las cinco conformaciones, hemos podido perfilar