Factores que influyen en la farmacocinética de tacrolimus en pacientes con trasplante hepático y su importancia en la individualización de la dosis

• Autores: Itziar Oteo Gancedo
• Directores de la Tesis: Nerea Leal Eguiluz (dir. tes.), Rosario Calvo Duo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad del País Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea ( España ) en 2009
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María del Carmen González García (presid.), María Elena Suárez González (secret.), José Pedro de la Cruz Cortés (voc.), Alfonso Moreno González (voc.), Andrés Valdivieso López (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
      • Evaluación de medicamentos
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• Resumen

  • Hoy en día los alotrasplantes y la posterior terapia inmunosupresora resultan fundamentales en el tratamiento preventivo de rechazo de órganos. Uno de los principales agentes utilizados en la terapia inmunosupresora es tacrolimus, sin embargo, este fármaco, al igual que otros inmunosupresores, muestra, entre otras desventajas, un índice terapéutico estrecho y una gran variabilidad en su respuesta. Estos hechos obligan a que en la práctica clínica no puedan administrarse dosis estándar a todos los pacientes y el ajuste de dosis en cada caso se realiza de forma empírica en función de los niveles valle sanguíneos (monitorización). Sin embargo este ajuste de dosis empírico parece fallar por lo que resulta necesario desarrollar nuevas estrategias. Objetivos: Identificar los factores responsables de la variabilidad farmacocinética de tacrolimus y desarrollar un modelo farmacocinético (FC) poblacional con el que poder ajustar las dosis de una manera más racional. Metodología: En primer lugar se desarrolló un modelo matemático de predicción con el que estimar concentraciones libres de fármaco en sangre a partir de niveles medidos de concentración total de fármaco en sangre, hematocrito y albúmina. En 2º lugar se realizó un exhaustivo análisis exploratorio de los datos mediante regresiones lineales, análisis de gráficos, etc. Por último se desarrolló un modelo FC poblacional mediante metodología No-Lineal de Efectos Mixtos. Resultados: El cálculo de las concentraciones libres permitió estimar la fracción libre sanguínea de fármaco e interpretar con ella de manera más adecuada los parámetros FC obtenidos a través del modelo FC poblacional. Se determinó que los principales factores implicados en la variabilidad FC de tacrolimus son el tiempo postrasplante y los niveles de creatinina, albúmina, hematocrito y GOT. Estas variables se introdujeron en el modelo FC obteniendo los parámetros FC individuales de cada paciente, además de un ajuste adecuado de las observaciones. Por último, el modelo fue validado de manera adecuada externamente. Conclusiones: Tacrolimus muestra una elevada variabilidad en su respuesta por lo que el desarrollo de un modelo farmacocinético poblacional de efectos mixtos asociado a metodología bayesiana, permite obtener los parámetros cinéticos individuales a partir de la medida de un único nivel sanguíneo, y el posterior ajuste de dosis en cada paciente con base en los parámetros farmacocinéticos individuales.