Relevancia de los progenitores cardiacos BMI1+ asociados a un nicho vascular con bajo estrés oxidativo

• Autores: Diego Herrero Alonso
• Directores de la Tesis: Antonio Bernard (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Número de páginas: 173
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo celular
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Cardiología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Las células madre adultas residen en microambientes especializados, también llamados nichos, que mantienen su identidad celular y controlan la respuestaregenerativa. A diferencia de otros tejidos, el nicho de los progenitores cardiacos adultos permanece aún sin identificar. En este trabajo, proponemos la vasculatura cardiaca como una estructura tipo nicho que alberga a las células progenitoras cardiacas adultas, identificadas por una alta expresión de Bmi1. El mecanismo de acción de las células endoteliales es multifactorial: la interacción directa con células endoteliales provoca la salida de ciclo celular, la disminución de especies reactivas de oxígeno (del inglés, ROS) y el aumento de expresión de Bmi1 en progenitores cardiacos. Por otro lado, algunos vasos sanguíneos generan a su alrededor un ambiente adecuado para el automantenimiento de los progenitores mediante la reducción de los niveles de ROS. La alteración farmacológica o génica de la homeostasis perivascular modifica el número, la identidad celular y la distribución de las células progenitoras Bmi1+.

    La acumulación de ROS está relacionada con enfermedades cardiovasculares y con el bloqueo proliferativo de los cardiomiocitos neonatales, la mayor limitación en la regeneración cardiaca. En este trabajo describimos que BMI1 tiene actividad redox-dependiente en los progenitores cardiacos. En condiciones de bajos niveles de ROS, como los que hay en el nicho perivascular, BMI1 reprime la expresión de genes de diferenciación cardiogénica. Ante un daño oxidativo, sin embargo, se modifica la actividad de BMI1 in vivo, desreprimiendo dianas canónicas en favor de funciones de BMI1 relacionadas con protección antioxidante y reparación de ADN. Este mecanismo no está restringido solo a daño sino que también ocurre en homeostasis, confirmando así la implicación de las ROS en el mantenimiento de los progenitores cardiacos.

    Por último, nuestros resultados muestran que aunque la población progenitora Bmi1+ tiene capacidad para diferenciarse in vivo a cardiomiocito y fibroblasto, destaca su gran potencial angiogénico. En condiciones de homeostasis la ablación genética de estas células no afectó al correcto funcionamiento del corazón; tras infarto, sin embargo, su ausencia deterioró la respuesta angiogénica, aumentó el tamaño de la cicatriz y redujo la capacidad de eyección del corazón lo que condujo a una cardiopatía isquémica dilatada.

  • English

    Adult progenitor cells reside in specialized microenvironments, or niches, that maintain their undifferentiated cell state and trigger regenerative response following injury. Although niches are well described in several adult tissues, the cellular constituents that comprise the cardiac progenitor niche remain unknown. Here, we propose the coronary vasculature as a niche-like structure that shelter adult cardiac progenitor cells, identified by high Bmi1 expression levels. Endothelial cells enforce cell cycle exit, decrease total reactive oxygen species (ROS) and promote progenitor cell identity by upregulating Bmi1 levels in adult cardiac progenitor cells. However, cell-cell contact is not the only regulatory mechanism. Some blood vessels generate in their proximity a low-stress environment through maintenance of low-ROS areas that harbor cardiac progenitor cells. Genetic or pharmacological disruption of perivascular homeostasis modifies the percentage, identity and distribution of Bmi1+ cardiac progenitor cells. Thus, we identify cardiac vasculature as a lowstress microenvironment and a critical niche-like structure for adult cardiac progenitor cell maintenance.

    Accumulation of ROS is associated with several cardiovascular pathologies and with cell cycle exit by neonanatal cardiomyocytes, a key limiting factor in the regenerative capacity of the adult mammalian heart. In this work, we show a redox-dependent BMI1 activity in cardiac progenitor cells. In homeostasis, BMI1 represses cell fate genes, including a cardiogenic differentiation program. Oxidative damage nonetheless modifies BMI1 activity in vivo by derepressing canonical target genes in favor of their antioxidant and anticlastogenic functions.

    This redox-mediated mechanism is not restricted to damage situations, however, and we report ROS-associated differentiation of cardiac progenitors in steady state.

    Finally, our results indicate that Bmi1+ cardiac progenitor cells contribute to cardiomyocytes and smooth muscle cells in vivo, but contribute markedly to de novo cardiac vasculature in post-infarction revascularization. Despite resident Bmi1+ cardiac progenitor cells are dispensable in homeostasis, they are necessary for natural ventricular remodeling after myocardial infarction; their depletion induces a deficient angiogenic response and increases scar size, leading to a ischemic-dilated cardiac phenotype in adult mice.