Identifying pancreatic cancer risk genetic variants

• Autores: Evelina Mocci
• Directores de la Tesis: Alison Klein (dir. tes.), Esther López García (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 144
• Tribunal Calificador de la Tesis: Fernando Rodríguez Artalejo (presid.), Pablo Fernández Navarro (secret.), Ghislaine Scelo (voc.), José Ramón Banegas Banegas (voc.), Beatriz Pérez Gómez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Epidemiología y Salud Pública por la Universidad Autónoma de Madrid; la Universidad de Alcalá y la Universidad Rey Juan Carlos
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Microbiología
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Antecedentes El adenocarcinoma de páncreas (AP) es una enfermedad altamente mortal, con una tasa de incidencia-mortalidad cercana a uno. Las tasas de incidencia varían ampliamente en todo el mundo; los países más desarrollados como América del Norte y Europa occidental muestran el mayor número de casos de AP frente a la menor incidencia registrada en los países en desarrollo como el sur de Asia y África central.

    Estos datos podrían estar sesgadas en los países en desarrollo debido a la falta de instalaciones de salud apropiadas para un correcto diagnostico; sin embargo es muy probable que estos datos reflejen una exposición diferente a los principales factores de riesgo ambientales del AP.

    Alrededor del 20% de los AP son atribuibles al tabaquismo; la diabetes de larga data, la obesidad, el alto consumo de alcohol y la pancreatitis son otros factores de riesgo bien establecidos. Los principales factores de riesgo no modificables para el AP son la edad y los antecedentes familiares de cáncer de páncreas.

    Aproximadamente el 5-10% de los AP se agrupan dentro de las familias. Parte de estos casos es atribuible a las mutaciones de la línea germinal, principalmente en los genes de reparación del ADN.

    Para el restante 90% de los casos de AP, se sigue investigando sobre las causas y los factores de riesgo genéticos. Los estudios de Genoma-Wide Association (GWAS) realizado hasta ahora en la población Caucásica han descubierto 23 regiones genéticas independientes, con un efecto pequeño-moderado (10-30%) sobre la enfermedad. A pesar del bajo impacto sobre el riesgo de la enfermedad, estos hallazgos han sido de gran importancia para el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en el AP.

    La principal limitación de GWAS, bien en el estudio de cáncer de páncreas como en otras enfermedades y rasgos complejos, es la "falta de heredabilidad"; de echo se ha estimado que las variantes incluida en el GWAS explican solo alrededor del 13-15% de la heredabilidad estimada de AP, lo que significa que la mayoría de los factores genéticos asociados con la enfermedad aún se desconocen.

    Actualmente, los genetistas se están enfocando en el estudio de variantes genéticas raras y de baja frecuencia, particularmente aquellas ubicadas en las regiones codificantes del genoma. De echo, los datos de secuenciación del genoma completo proveniente de diferentes estudios, demuestran que la mayoría de las variantes del genoma humano son raras. Además, se supone que las variantes raras tienen un mayor impacto en la enfermedades en comparación con las comunes; se ha demostrado que las variantes deletéreas se acumulan en la población como extremadamente raras como consecuencia de la fuerte presión negativa de selección El análisis GWAS tiene bajo poder estadístico para identificar asociación entre enfermedad y variantes raras; nuevo métodos estadísticos, generalmente conocidos como test de agregación, han sido desarrollado para este propósito. El test de agregación calcula el efecto cumulativo de las variantes localizadas dentro de un conjunto (gen, región o pathway) en el fenotipo estudiado. Esta tesis presenta dos estudios complementarios llevados a cabo en la misma base de datos que selecciona las muestra del consorcio de casos y controles de cáncer de páncreas (PanC4), y que incluye 4,164 casos de AP y 3,792 controles.

    Objetivos: El objetivo común es identificar los nuevos genes de riesgo para el AP.

    Métodos: El primer estudio, un GWAS realizado en dos estadios, analiza la asociación entre AP y variantes comunes, mediante la aplicación de un análisis de regresión logística incondicional ajustado por edad y los principales vectores de ascendencia poblacional bajo el modelo genético log-aditivo.

    En el estadio 1, la asociación entre variantes comunes y AP ha sido analizada en PanC4 solo y luego a través de un análisis combinado de las bases de datos, PanC4, PanScan 1 y PanScan 2.

    En el estadio 2, las variantes con mas alta significatividad estadística han sido analizadas para la replicación en una población independiente (PANDoRA). Por ultimo, las mismas variantes han sido probado por asociación en un meta-analisis que incluye los datos de PanC4, PanScan 1, PanScan 2 y PANDoRA.

    El segundo estudio, un análisis de asociación de genes en todo el genoma, se centra en variantes funcionales de frecuencia baja y rara. Medimos la asociación entre el efecto acumulativo de las variantes por gen y la enfermedad con SKAT-O test.

    Resultados: el primer estudio identifica 3 regiones genéticas comunes y replica una región genómica previamente descrita en la población china Han.

    Además, este estudio ha replicado ocho regiones genómica identificados en GWAS anteriores.

    El análisis basado en el estudio de genes no identifica ningún gen significativo; sin embargo, destaca un nuevo gen candidato que presenta un exceso de las variantes funcionales en los casos en comparación con los controles.

    Conclusiones: GWAS aplicado a variantes comunes identifica nuevas regiones genéticas que tienen un impacto pequeño-mediano sobre el riesgo de AP. Para identificar variantes funcionales con impacto intermedio en el riesgo de la enfermedad es necesario un tamaño de muestra mayor .