Diseño, desarrollo y caracterización de formas de dosificación tópicas frente a la amenaza NRBQ: agentes radiológicos
- Autores: Jose Luis Soriano Ruiz
- Directores de la Tesis: Beatriz Clares Naveros (dir. tes.), Ana C. Calpena Campmany (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: María Adolfina Ruiz Martínez (presid.), Juan Antonio Tamayo Torres (secret.), José María Suñé Negre (voc.), María José García Celma (voc.), Nora Provenza Bernal (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacia por la Universidad de Granada
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
- Resumen
Actualmente los agentes nucleares/radiológicos se encuentran entre aquellos con mayor poder de destrucción. Las principales fuentes de esta radiación pueden ser de origen natural, reactores atómicos, debido a un accidente y fuga en las instalaciones, tratamientos médicos, o bien, al uso intencionado por parte de una nación hostil u organizaciones terroristas. Ante la eventual exposición ante una fuente emisora de radiación ionizante el primer órgano afectado va a ser la piel. Pese a ser conscientes de la amenaza por agentes radiológicos/nucleares, y de las múltiples fuentes, accidentales, terapéuticas y/o terroristas, así como de la gravedad y lagunas que representan las lesiones en piel y mucosas causadas por las radiaciones ionizantes, no se dispone de medicamentos aprobados, eficaces y seguros para su tratamiento. De hecho, la mayoría de los productos comercializados no presentan evidencias clínicas, ofrecen conclusiones dispares e incluso opiniones contradictorias. Además, en este tipo de eventos radiológicos la exposición a la radiación suele estar acompañada también del desprendimiento de una elevada cantidad de energía térmica por lo que a menudo las lesiones cutáneas serán de ambas índoles.
DESARROLLO TEÓRICO La infección es uno de los principales factores que impide la evolución fisiológica de la cicatrización de las heridas y que contribuye en la morbimortalidad de enfermos con quemaduras tanto de origen radiológico como térmico. Aunque las infecciones bacterianas constituyen la principal causa de sepsis en quemaduras térmicas, las infecciones fúngicas superficiales o invasivas presentan un crecimiento preocupante en las unidades sanitarias asistenciales especializadas en quemaduras siendo las especies del género Candida las principales responsables de la infección fúngica. En la actualidad los azoles, en concreto, los imidazoles son de elección para el tratamiento de la mayoría de las micosis por ser los son los fármacos tópicos de mayor potencia, más seguros y con escasa absorción a través de piel y mucosas, y entre ellos el clotrimazol debido a su amplio espectro de acción. Sin embargo, al igual que otros fármacos del mismo u otros grupos, presenta limitaciones relativas a su formulación, eficacia, toxicidad, y administración. Las presentaciones comerciales en nuestro país son: Canesten® crema 1%, Canesten® solución 1%, Canesten® polvos 1%, Gine Canesten® crema 2% y 10%, comprimidos vaginales 100 mg y 500 mg.
El mercado de formulaciones tópicas de clotrimazol es bastante restrictivo, limitándose a las vías cutánea y vaginal. La única formulación bucal de clotrimazol es el Candid® solution, comercializada en India.
Por otro lado, la cicatrización de las heridas es un proceso complicado que involucra la proliferación celular, migración y reconstrucción de tejido. Además, la lesión por quemadura puede iniciar una respuesta inflamatoria sistémica que produce reacciones inflamatorias, toxinas, especies de oxígeno reactivo (ROS) y especies de nitrógeno reactivo (RNS). Ambas especies reactivas actúan conjuntamente para dañar las células, causando estrés. El organismo dispone de antioxidantes endógenos pero no son suficientes para compensar el estrés oxidativo en tales condiciones. Cabe esperar que el uso de un agente antioxidante como las vitaminas A, D y E podrían reducir estos efectos. Adicionalmente a su capacidad antioxidante cada uno de ellos contribuye a restablecer el entorno para la curación de heridas con otras propiedades farmacológicas.
Por último, hay que destacar que los avances más recientes en el tratamiento de heridas producidas por la exposición a las radiaciones ionizantes están orientados en el uso de células madre mesenquimales (MSCs) como estrategia para promover la regeneración del tejido. Este tipo de terapia avanzada abre un nuevo campo de posibilidades, a veces la última esperanza, en la curación de heridas y mejora de la calidad de vida. El reto de esta incipiente terapia será la vehiculización de las MSCs en un soporte compatible y que mimetice las condiciones y el entorno fisiológico donde dichas células ejercerán su acción.
Los vehículos para el tratamiento que nos ocupa también, deberían cubrir todas las vías de administración susceptibles de medicación, mejorar la formulación de los activos, eficacia, baja toxicidad y capacidad de alcanzar y mantenerse en la biofase. En este sentido, las nanoemulsiones, emulsiones múltiples, hidrogeles termosensibles y scaffold-hidrogel constituyen sistemas de vehiculización de liberación de principios activos con grandes perspectivas de futuro, debido a sus numerosas propiedades y aplicaciones.
Sobre la base a todo lo expuesto anteriormente, el diseño de nuevas formas de dosificación tópicas para la vehiculización de fármacos convencionales (clotrimazol, vitaminas A, D y E) o nuevos activos (células madre mesenquimales) representa un desafío en el tratamiento de las lesiones mucocutáneas causadas por agentes radiológicos. Por tanto, el principal objetivo de esta investigación es el diseño, desarrollo y caracterización de una nanoemulsión y una emulsión múltiple como sistemas de liberación de clotrimazol en piel y mucosas, el diseño, desarrollo y caracterización de un hidrogel termosensible portador de diferentes activos antioxidantes (vitamina A, D y E), y el diseño, desarrollo y caracterización de un scaffold-hidrogel como plataforma para células madre mesenquimales.
MÉTODOS Se procedió al estudio general de los diferentes agentes radiológicos y el arsenal farmacológico disponible para su tratamiento a nivel tópico analizando las alternativas terapéuticas tanto farmacológicas como en el campo de las terapias avanzadas concretamente en MSCs. Posteriormente se procedió al diseño de sistemas trasportadores apropiados tanto para los principios activos de carácter químico (clotrimazol y vitaminas A, D y E) como para los de carácter biológico como las MSCs. Una nanoemulsón, una emulsión múltiple y un gel termosensible para los primeros y un hidrogel-scaffold para los segundos. Tales vehículos fueron evaluados tanto en sus propiedades fisicoquímicas (pH, forma, tamaño, propiedades eléctricas y superficiales, conductividad, porosidad, adhesividad, capacidad de hinchamiento y de degradación, temperatura/tiempo de gelificación, reología, estructura interna, etc.) como biofarmacéuticas (liberación, permeación, eficacia antimicrobiana, tolerancia dérmica, capacidad regenerativa de la piel, histología de la piel quemada, viabilidad celular, etc.).
CONCLUSIONES Los resultados permitieron demostrar que los sistemas emulsionados (nanoemulsiones y emulsiones múltiples) eran capaces de aportar mayor cantidad de fármaco en la piel y mucosas que sus referencias comerciales y por tanto ejercer una mayor acción farmacológica en el lugar acción o biofase. El gel termosensible demostró tener una eficacia terapéutica similar a la referencia comercial con la que se comparó en los estudios in vivo, aportando además todas las ventajas de aplicación que conlleva sus propiedades termosensibles. Por último el hidrogel-scaffold demostró ser una plataforma eficaz proporcionando un nicho apropiado para la viabilidad celular de las MSCs y por tanto asegurar el efecto terapéutico de éstas.
BIBLIOGRAFÍA Crowley PD, Gallagher HC. Clotrimazole as a pharmaceutical: past, present and future. J Appl Microbiol. 2014;117(3):611-7.
Fitzmaurice SD, Sivamani RK, Isseroff RR. Antioxidant therapies for wound healing: a clinical guide to currently commercially available products. Skin Pharmacol Physiol. 2011;24(3):113-26.
Gourmelon P, Benderitter M, Bertho JM, Huet C, Gorin NC, De Revel P. European consensus on the medical management of acute radiation syndrome and analysis of the radiation accidents in Belgium and Senegal. Health Phys. 2010;98(6):825-32.
Jaschke W, Schmuth M, Trianni A, Bartal G. Radiation-induced skin injuries to patients: what the interventional radiologist needs to know. Cardiovasc Intervent Radiol. 2017;40:1131-40.
Prise KM, A Saran. Concise review: stem cell effects in radiation risk. Stem Cells. 2011;29:1315-21.
