Aplicación de la química computacional al estudio de receptores inotrópicos centrales
- Autores: Antonio Jesús Morreale De León
- Directores de la Tesis: Isabel Iriepa Canalda (dir. tes.), Kenny B. Lipkowitz (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2001
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Garcia Garcia (presid.), María Selma Arias Pérez (secret.), Luis Gandía Juan (voc.), Feliu Maseras Cuní (voc.), Obis Dionisio Castaño González (voc.)
- Materias:
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- Resumen
En la Tesis se presentan distintas aplicaciones relacionadas con la química computacional y su utilización en el modelado de centros activos y la proposición de farmacóforos en el caso de los receptores 5-HT3, nACh, Gly y GABA A, todos ellos dentro del tipo denominados ionotrópicos y asociados al sistema nervioso central.
El punto inicial de la aplicaciones que se exponen en la tesis es la aplicación del método basado en superposiciones llamado Plantillas Naturales.
Se basa en encontrar un fragmento equivalente a la estructura del neurotransmisor dentro de la estructura de la Plantilla Natural, que es un antagonista competitivo del receptor bajo estudio, con una estructura rígida o semi-rígida.
Las comparaciones que se realizan son a nivel estérico, a través de superposiciones midiendo el RMS entre los átomos elegidos para la superposición, y a nivel electrostático, calculando las superficies de potencial electrostático y comparando las densidades electrónicas a través del Indice de Carbó.
Para el receptor Gly se analizaron las similitudes entre una serie de agonistas y antagonistas con la Plantilla Natural estricnina, observándoese tendencias comunes dentro de los agonistas y los antagonistas.
Finalmente se propusieron dos farmacóforos, uno para cada tipo de ligandos.
Un análisis similar se realizó en el caso de ligandos relacionados con el receptor de GABAA, justificándose tendencias en las actividades biológicas y clasificando a los ligandos teniendo en cuenta la zona sobre la Plantilla Natural, bicuculina, donde se realiza la superposición.
En el caso del receptor 5-HT3 se realizó un análisis CoMFA sobre una serie de antagonistas competitivos del tipo arilpiperazina. Las conformaciones bioactivas se obtuvieron, según nuestro protocolo, a través de superposiciones con la plantilla Natural d-tubocurarina. El modelo estadístico final obtenido mostró tener un alto poder predictivo.
