Administración pre-reperfusión del agonista de receptores adrenérgicos beta-3 "mirabegron" en un modelo porcino de infarto: efecto sobre tamaño de infarto, remodelado ventricular y función cardiaca

• Autores: Antonio Piñero Lozano
• Directores de la Tesis: Jerónimo Farré (dir. tes.), Borja Ibáñez Cabeza (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Número de páginas: 123
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan García Puig (presid.), José Manuel Rubio Campal (secret.), D. Filgueiras (voc.), Gemma Vilahur (voc.), Enrique Lara Pezzi (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Cardiología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Antecedentes y objetivos: El infarto agudo de miocardio (IAM) es la causa más frecuente de mortalidad a nivel mundial. La mortalidad intrahospitalaria asociada IAMCEST (Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST) ha descendido tras la implementación de las estrategias de reperfusión como tratamiento de elección, llegando a ser de entre el 5% y el 14%. Sin embargo, la mortalidad a largo plazo de los pacientes supervivientes a un infarto sigue siendo elevada, en torno al 12% a los 6 meses. Además de la mortalidad a largo plazo, muchos supervivientes de un infarto tienen un corazón dañado y tienen un elevado riesgo de reingresos por insuficiencia cardiaca. Esto conlleva no sólo una morbilidad alta para los propios pacientes, sino un coste muy alto para los sistemas sanitarios. La posibilidad de limitar la extensión de daño miocárdico irreversible durante un infarto resultará no sólo en una reducción adicional de la mortalidad asociada a este proceso, sino en una reducción importante de la morbilidad a la largo plazo. Es por ello que la búsqueda de estrategias capaces de limitar la necrosis miocárdica durante un IAM es un objetivo prioritario de la investigación Pese a muchos años de investigación en el campo, en la actualidad existen muy pocas estrategias capaces de limitar el tamaño del infarto más allá de la propia reperfusión.

    En las últimas décadas se ha avanzado mucho en el conocimiento de la relevancia del sistema beta-adrenérgico como modulador de la respuesta al daño agudo y crónico, siendo una diana terapéutica establecida. Estas estrategias se han dirigido principalmente al bloque de los receptores beta adrenérgicos tipo 1 y 2.

    Más recientemente, se ha identificado un tercer isotipo de receptores beta adrenérgicos (β3AR). Inicialmente se identificó en tejidos periféricos, como la grasa y la vejiga urinaria, pero hace poco ha sido descubierto en el músculo cardiaco. Estudio previos han mostrado que la administración muy precoz (antes de la reperfusión) de fármacos selectivos específicos de los β3AR puede ser beneficiosa en términos de reducción del tamaño del infarto (García-Prieto et al. Basic Res Cardiol 2013). Sin embargo el tipo de agonistas β3AR usado en estos estudios preclínicos era un compuesto de investigación no trasladable a pacientes.

    Como se ha comentado previamente, el músculo liso de la vejiga urinaria expresa β3AR, donde la estimulación de éstos resulta en una relajación del músculo detrusor. Esta propiedad ha servido para desarrollar el uso de fármacos agonistas selectivos de β3AR como tratamiento de la vejiga hiper-reactiva. De hecho existe un agonista selectivo β3AR (MIRABEGRON) que está comercializado con la indicación del tratamiento de la vejiga neurógena.

    Dado que mirabegron está aprobado para uso humano, su uso durante un infarto agudo de miocardio podría resultar beneficioso en términos de reducción del tamaño del infarto. Esta hipótesis es lógica ya que previamente otros compuestos agonistas β3AR han demostrado su eficacia, y el mirabegron está aprobado para su uso clínico.

    En esta tesis hemos testado la hipótesis de que la administración precoz de mirabegron durante un infarto experimental resultará en una reducción del tamaño del infarto. Si este trabajo preclínico es positivo, esta estrategia se podría trasladar rápido a humanos por ser un fármaco ya aprobado para uso humano (aunque con otra indicación).

    Nuestro objetivo es analizar el efecto de la infusión de la pre-reperfusión de mirabegron sobre el tamaño del infarto, el remodelado ventricular y la función cardíaca en un modelo de Isquemia Reperfusión.

    Métdos y resultados: Este estudio se ha realizado en un modelo porcino de infarto agudo de miocardio, con evaluación de tamaño de infarto y función cardiaca mediante uso de resonancia magnética en diferentes tiempos después del infarto. El modelo consiste en la oclusión de la arteria coronaria del cerdo durante 45 minutos. Primero se realizó un estudio dosis/respuesta y a continuación se realizó el estudio de los efectos cardioprotectores de la administración pre-reperfusión de mirabegron. En este trabajo se utilizaron cerdos machos castrados de raza Large-White, procedentes de la granja del CNIC.

    Se les realizó un Infarto Agudo de Miocardio mediante oclusión de la arteria Descendente Anterior.

    Los grupos experimentales del estudio fueron 2: Grupo 1: recibieron en el minuto 40 de isquemia (5 minutos antes de la reprefusión) la dosis de agonista β3AR establecida como óptima en el ensayo piloto, por vía intravenosa.

    Grupo 2: recibió placebo en el minuto 40 de isquemia A los animales se les realizó una resonancia magnética cardiaca en los días 5-7 post-IAM. Posteriormente los animales fueron enviados de vuelta a la granja, donde estuvieron hasta el día 45 post-IAM aproximadamente, cuando regresaron al CNIC para hacerse una nueva resonancia magnética cardiaca y posterior sacrificio.

    En el día 7 el tamaño del infarto fue del 35,0±6.0% del ventrículo izquierdo en el grupo del Mirabegron vs el 35,9±7,1 (p=0,78) en el del placebo. La fracción de eyección fue del 36,3±3,3 en el grupo del mirabergon vs 34,6±5,7 (p=0,43) en el del placebo.

    En el día 45 el tamaño del infarto fue del 23,7±6,3% del ventrículo izquierdo en el grupo del Mirabegron vs el 25,2±4,5 (p=0,58) en el del placebo. La fracción de eyección fue del 33,1±5,7 en el grupo del mirabegron vs 30±7 (p=0,37) en el del placebo. El índice de miocardio salvado fue de 37,9±17,8 en el grupo de Mirabegron vs 33±13,8 en el grupo del placebo.

    Conclusión: En general podemos decir que la administración pre-reperfusión de Mirabegron no redujo el tamaño de infarto (a 7 días ni a 45) así como tampoco mejoró la función ventricular ni el remodelado a 45 días. Pese a que el estudio ha salido neutro (no se ha conseguido demostrar la hipótesis planteada) creo que es de gran importancia. La publicación (en forma de tesis doctoral y posteriormente como artículo científico) de estudios donde no se cumple la hipótesis inicial (estudios “negativos”) es de una importancia capital para evitar el sesgo de publicación positiva y para ayudar a la comunidad científica a avanzar en el conocimiento.