Piezo ion channels in cancer cell mechanotransduction
- Autores: Carlos Pardo Pastor
- Directores de la Tesis: Miguel Ángel Valverde De Castro (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Fernando Giráldez Orgaz (presid.), Verena Ruprecht (secret.), Pere Roca-Cusachs Soulere (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
La dependencia mecánica de la transformación y la metástasis es un campo emergente, pero el papel que juegan en ellas los canales iónicos mecanosensibles ha sido omitido. Esta tesis se centra en los roles de los canales Piezo1 y Piezo2 en la transducción de estímulos mecánicos por parte de células cancerosas, como ahora confinamiento, adhesión, rigidez del sustrato, concentración de ligandos adhesivos.
En un primer capítulo, mostramos que el confinamiento dispara la entrada de calcio mediante Piezo1. Esto activa la fosfodiesterasa 1, que reduce los niveles de AMPc y, en consecuencia, la actividad de PKA y Rac1, que dejan de inhibir Miosina II. También encontramos una activación paralela de Miosina II directamente por confinamiento.
Como resultado final, las células aumentan su rigidez y optimizan su modo migratorio independiente de adhesiones, que es el preponderante in vivo durante la invasión metastática. Reducir los niveles de Piezo1 suprime la entrada de calcio inducida por confinamiento y desactiva el circuito subyacente en células ováricas epiteliales (CHO) y de melanoma (A375). Esto merma la capacidad migratoria de las células siPiezo1.
En un segundo capítulo, descubrimos un papel esencial para Piezo2 como activador de RhoA en respuesta a estímulos mecánicos. Esto modula las respuestas mecanobiológicas de las células MDA-MB-231-BrM2, de cáncer de mama que metastatiza a cerebro. La reducción de los niveles de Piezo2 perturba la formación de fibras de estrés, la orientación de las adhesiones, la transmisión de fuerzas y la acumulación nuclear del regulador transcripcional prometastático YAP. La supresión del calcio extracelular fenocopia estos resultados. Promover la polimerización de Actina con jasplaquinolida o mediante la sobreexpresión de formas constitutivamente activas de RhoA o mDia1 reestablece las fibras de estrés y la acumulación nuclear de YAP. Además, la reducción de Piezo2 suprime varias funciones prometastáticas: proliferación celular, migración, formación de invadopodios, degradación de la matriz extracelular y secreción de SERPINB2, una proteína necesaria para proteger a las células invasoras de los mecanismos de defensa del parénquima cerebral.
Los trabajos presentados en esta tesis desvelan roles importantes de los canales Piezo como una primera línea de detectores de estímulos mecánicos en diversos tipos celulares. Estos descubrimientos son relevantes para varios ámbitos, por ejemplo, la investigación en cáncer, y remarcan la importancia de los canales iónicos como transductores de estímulos ambientales.
