The nucleolus: A connection between cell fate and tumorigenesis in colorectal cancer
- Autores: Clara Morral Martínez
- Directores de la Tesis: Eduardo Batlle Gomez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Xavier Real Arribas (presid.), Raúl Méndez de la Iglesia (secret.), Eva González Suárez (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
INTRODUCCIÓN:
Esta tesis doctoral se ha focalizado en estudiar y entender el potencial tumoral de las células madre tumorales de cáncer de colon. Previos estudios han demostrado que los tumores de colon están formados por distintos tipos de células tumorales. Entre estas células no todos presentan el mismo potencial tumoral a pesar de que todas contienen mutaciones. Se ha descubierto que en los tumores de colon hay una sub-población de células llamadas células madre tumorales que representan una población no diferenciada con capacidad de auto renovarse continuamente y de dar lugar a otros tipos tumorales más diferenciados y especializados. Estas células presentan un elevado potencial tumoral comparado con otras células del tumor que presentan un fenotipo más diferenciado. A raíz de estos descubrimientos, el proyecto de esta tesis doctoral se ha basado en buscar funciones bilógicas que puedan explicar les diferencias en el potencial tumoral entre estas dos poblaciones tumorales.
OBJETIVOS:
1. Identificar funciones biológicas que caractericen a las células madre tumorales y que las diferencien de las células tumorales diferenciadas.
2. Validar estas funciones biológicas en el contexto del cáncer de colon 3. Aislar células tumorales con estas funciones biológicas elevadas y caracterizar su programa genético y su potencial tumoral.
4. Entender el mecanismo celular que controla dichas funciones biológicas en estas células tumorales.
RESULTADOS Una colección de muestras de tumores de colon de pacientes fueron procesadas con la finalidad de aislar las distintas poblaciones tumorales (células madre tumorales y células diferenciadas tumorales). Una vez obtenidas estas células se realizaron análisis de expresión genética de las poblaciones tumorales. Estos análisis revelaron que ciertas funciones biológicas como la síntesis de DNA ribosomal y la producción de ribosomas estaban diferencialmente más expresadas en las células madre tumorales que en las células tumorales diferenciadas.
Estos resultados fueron validados analizando el contenido ribosomal usando anticuerpos específicos de ribosomas es secciones histológicas de tumores de colon. Sorprendentemente pudimos observar que no todas las células del tumor presentaban el mismo contenido ribosomal. Al combinar el marcaje de ribosomas con marcadores específicos de células madre tumorales descubrimos que estas células presentaban un elevado contenido ribosomal a diferencia de las células tumorales más diferenciadas la cuales tenían un contenido ribosomal muy bajo. También podimos correlacionar el elevado numero de ribosomas con una elevada capacidad de sintetizar DNA ribosomal y proteínas.
A partir de técnicas de modificación genética marcamos específicamente células tumorales que presentaban un elevado contenido ribosomal con el objetivo de poder aislar estas células del resto de células del tumor. Ensayos de tumorigenicidad revelaron que estas células tenían un potencial tumoral mayor que las células con bajo contenido ribosomal. Finalmente también descubrimos que células con elevada actividad ribosomal presentaban elevados niveles de expresión del oncogén Myc. Pudimos demostrar que Myc regula parte del proceso de producción de ribosomas en estas células y esto está relacionado con una elevada capacidad proliferativa de estas células.
Estos resultados sugieren que terapias destinadas a bloquear la actividad ribosomal podrían ser efectivas en el tratamiento del cáncer de colon.
CONCLUSIONES 1. Los tumores de clon están formados por células tumorales con distinto potencial tumoral.
2. Funciones biológicas como la síntesis de DNA ribosomal y la producción de ribosomas són característicos de las células madre tumorales.
3. Estas funciones biológicas confieren a esta población tumoral un elevado potencial tumoral que no se encuentra presente en otras poblaciones tumorales.
4. El oncogén Myc está implicado en activas estas funciones biológicas en la células madre tumorales.
