Relación entre los polimorfismos genéticos relacionados con el transporte celular, poliglutamación y metabolismo del metotrexato y la respuesta terapéutica en artritis reumatoide

• Autores: Eugenio Chamizo Carmona
• Directores de la Tesis: Pedro Dorado Hernández (dir. tes.), Adrián Llerena Ruiz (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Extremadura ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica Aplicada por la Universidad de Extremadura
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Genética clínica
    • Medicina interna
      • Reumatología
    • Farmacodinámica
      • Acción de los medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Dehesa
• Resumen
  • español

    Introducción. La Artritis Reumatoide (AR) produce destrucción articular irreversible, deterioro funcional, comorbilidad y muerte prematura. Los mejores resultados se consiguen con un inicio temprano de una estrategia de tratamiento por objetivos y un seguimiento estrecho que permitan controlar rápida y eficazmente el proceso inflamatorio. El Metotrexato es el fármaco modificador de la enfermedad (FAME) de primera elección, pero sólo la mitad de los pacientes responden satisfactoriamente en monoterapia y con frecuencia produce efectos secundarios. Los estudios que han explorado la contribución de la variabilidad genética a la variabilidad de la eficacia y toxicidad del MTX en AR muestran resultados muy variables y ausencia de un solo polimorfismo responsable.

    Objetivos. Explorar el efecto combinado de las características clínicas relacionadas con el paciente, la enfermedad y el tratamiento, y de diferentes polimorfismos genéticos vinculados con el transporte y vías metabólicas del MTX, sobre la respuesta terapéutica de este fármaco, en términos de eficacia y de seguridad, en una cohorte de pacientes de AR en tratamiento con MTX en monoterapia.

    Material y métodos. Estudio de casos y controles en una cohorte de pacientes con AR del Hospital de Mérida (2012-2015), en seguimiento protocolizado desde 1990 en la consulta monográfica de AR del Servicio de Reumatología que hubieran estado en tratamiento con MTX en monoterapia. Se definió eficacia, como una respuesta (baja actividad) y remisión mantenidas durante el seguimiento, según DAS28-PCR, y toxicidad como la aparición de algún acontecimiento adverso relacionado con MTX en cualquier momento. Se estudiaron los polimorfismos (SNPs) ABCB1 C3435T, GGH T16C, FPG G2782A, MTHFR C677T, MTHFR A1298C, AMPD1 C34T, ITPA C94A y ADA A534G, y variables relacionadas con el paciente, la enfermedad y el tratamiento.

    Resultados. Se incluyó un total de 301 pacientes (edad media al diagnóstico de 50 años y 75% mujeres, valor basal medio de DAS28-PCR de 4,5, deterioro basal de la función física en el 75%, erosiones óseas tempranas en el 50% y afectación extraarticular en 24%) representativos de una AR grave. La monoterapia fracasó en la mitad de los pacientes, generalmente por falta de eficacia, y la mitad presentó acontecimientos adversos relacionados con MTX, más frecuentemente gastrointestinales, neurológicos y hepáticos, que causaron la suspensión de MTX en una tercera parte de los casos y un 18% del total. La probabilidad de respuesta a metotrexato fue menor en mujeres, fumadores activos y pacientes con enfermedad más grave (mayor actividad basal, erosiones tempranas y manifestaciones extraarticulares), y con independencia de los determinantes clínicos, en los homocigotos para el alelo mutado (genotipo C/C) del SNP MTHFR_A1298C y en los portadores del haplotipo C-C de los polimorfismos T677C - A1298C de MTHFR (28,2%). La toxicidad global fue más frecuente en mujeres y pacientes con comorbilidad, menor edad y genotipo C/T del MTHFR_T677C. La hepática fue más frecuente con Mantoux positivo y genotipo G/G de ADA_A534G. Algunos SNPs mostraron un efecto protector para la toxicidad. El sexo se comportó como factor modificador.

    Conclusiones. La mayoría de los SNPs estudiados se han asociado con alguna medida de desenlace, aunque el tamaño del efecto es pequeño. Los estudios de asociación genética deben tener en cuenta el sexo de los pacientes y otras variables clínicas.

  • English

    Methotrexate (MTX) is the first-choice treatment in rheumatoid arthritis (RA). There is a high variability in the therapeutic response. We conducted a case-control study nested in a cohort of 301 RA patients treated with MTX in monotherapy with the aim to explore the influence of clinical characteristics and different polymorphisms related to transport and metabolic pathways of MTX on the therapeutic response. The outcome variables were the response (low activity and remission measured by DAS28PCR) and MTX toxicity. We studied the SNPs ABCB1_C3435T, GGH_T16C, FPG_G2782A, MTHFR_C677T, MTHFR_A1298C, AMPD1_C34T, ADA_A534G and ITPA_C94A, and variables related to the patient, the disease and the treatment. In a cohort representative of severe RA, half of the patients, especially women, smokers and with more baseline severity, did not reach a sufficient response with monotherapy. Adverse events, gastrointestinal, neurological and hepatic mainly, were recorded in 50% of patients, which caused the suspension of MTX in an 18% of the total. Toxicity was associated to women, younger age and comorbidity. Most of the SNPs studied have been associated with some outcome measure, highlighting the association of MTHFR_1298ACc with poor response and MTHFR_677TCc with good response. Some SNPs showed a protective effect for toxicity, but, in general, they were frequently associated with global (MTHFR_677CTc, GGH_16TCc) and hepatic (MTHFR_1298ACc, ADA_534AGc) toxicity, especially in men. Genetic association studies should take into account the sex of patients and other clinical variables. Smoking is the main modifiable risk factor of MTX response.