Paper de la via de senyalització de cèl·lules b (bcr) en la interacció entre les cèl·lules de leucèmia limfàtica crònica i el microambient tumoral
- Autores: Júlia Carabia Juberó
- Directores de la Tesis: Francesc Bosch Albareda (dir. tes.), Marta Crespo Maull (dir. tes.), Joan Seoane Suarez (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Xavier Comella i Carnicé (presid.), Gaël Roué (secret.), Joan Gil Santano (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más frecuente en adultos en los países occidentales. El curso clínico de la enfermedad es extremadamente variable y la supervivencia oscila entre pocos meses y varias décadas. Esta neoplasia se caracteriza por la proliferación y acumulación progresiva de linfocitos B maduros y clonales con inmunofenotipo característico (CD5+, CD20 débil, CD23+, Ig superficie débil) en sangre periférica, medula ósea, ganglios linfáticos y bazo. Concretamente en los ganglios y en la medula ósea las células de LLC se encuentran en un microambiente que favorece su supervivencia, proliferación y quimioresistencia. Una de las principales moléculas involucradas en la interacción entre las células de LLC y las células accesorias del microambiente es el BCR.
La proteína Syk, una tirosina quinasa fosforilada inmediatamente después de la activación del BCR, es esencial para la señalización de este receptor y por lo tanto es una excelente diana terapéutica. En base a este contexto, el primer trabajo se centra en el estudio de la eficacia de la TAK-659, un nuevo inhibidor altamente específico de Syk. Los resultados muestran que la TAK-659 es capaz de suprimir de manera eficaz la inducción de la supervivencia, proliferación y migración de las células de LLC por parte del microambiente contribuyendo de esta manera en el desarrollo clínico de esta terapia en pacientes con LLC.
ZAP-70 es una tirosina quinasa homologa a Syk. Su expresión en LLC está asociada con un incremento de la capacidad de señalización del BCR y con un incremento de la capacidad de respuesta a los estímulos del microambiente. Además, es un factor de mal pronóstico muy bien definido en la LLC. El microRNA-21 (miR-21) se encuentra expresado en muestras procedentes de ganglios linfáticos de pacientes con LLC y está relacionado con la resistencia a la fludarabina, una menor supervivencia global y una mayor probabilidad de progresión. Por eso el segundo trabajo se basa en el estudio del posible papel de ZAP-70 en la regulación del miR-21 y la posible influencia del microambiente. Los resultados muestran que el microambiente tumoral es capaz de regular la expresión del miR-21 y de sus genes diana (PTEN, PIAS3 y PDCD4) a través de la vía de señalización que involucra las proteínas ZAP-70 y MAPK y el factor de transcripción STAT3.
