Implicación del eosinófilo intestinal y producción del factor liberador de corticotropina en la fisiopatología del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea
- Autores: Eloísa Salvo-Romero
- Directores de la Tesis: Javier Santos Vicente (dir. tes.), María Vicario Pérez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Fermín Mearín Manrique (presid.), Mar Guilarte Clavero (secret.), Francisco José Pérez Cano (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
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- Resumen
El Síndrome del Intestino Irritable (SII) es un trastorno funcional digestivo crónico altamente prevalente, con gran impacto en la calidad de vida y pocas opciones terapéuticas eficaces, que se caracteriza por la presencia de dolor abdominal asociada a cambios en el hábito deposicional. Actualmente su diagnóstico se basa en criterios clínicos debido a la falta de biomarcadores. A pesar de que se desconoce su etiología, numerosos estudios indican una clara prevalencia de comorbilidades psiquiátricas, y el estrés y la ansiedad se asocian al origen y/o desarrollo del SII. La fisiopatología de este trastorno tampoco se conoce completamente, pero destaca una condición de inflamación crónica de bajo grado y una alteración de la función barrera intestinal que, conjuntamente y junto a una alteración del eje cerebro-intestino, se asocian a la hipersensibilidad visceral y alteración motora en estos pacientes.
En este marco de modelo biopsicosocial del SII, el eosinófilo, como célula residente intestinal, con un papel clave en otras enfermedades gastrointestinales y asociada directamente con el sistema nervioso, el estrés y la activación del mastocito, célula clave del SII, cumple los requisitos como célula candidata a participar en la fisiopatología del SII-D. Este trabajo analiza la función del eosinófilo como regulador de la respuesta intestinal al estrés. Para ello se han desarrollado dos trabajos, uno realizado en pacientes afectos de SII con predominio de diarrea (SII-D) y un modelo celular eosinofílico. En el primer trabajo, se realizó una biopsia de yeyuno a 43 pacientes con SII-D y a 24 voluntarios sanos, y se determinó que en el yeyuno de pacientes con SII-D existe una alteración en la vía de señalización de reclutamiento de eosinófilos al intestino, junto a un infiltrado normal de eosinófilos y con un perfil proinflamatorio bajo. Un hallazgo significativo fue que los pacientes, a pesar del infiltrado normal, y dado que la activación inmunitaria se ha asociado al desarrollo y mantenimiento de los síntomas del SII, presentaban mayor prevalencia de eosinófilos activados y degranulados con degranulación tipo piecemeal, junto a un mayor contenido de factor liberador de corticotropina (CRF) en sus gránulos. Observamos que las únicas células que almacenan CRF en la mucosa intestinal del yeyuno son los eosinófilos, y que el aumento de CRF en los pacientes correlaciona significativamente con los síntomas cardinales de esta patología, como el dolor abdominal, la gravedad de la enfermedad y el número y consistencia de las deposiciones, así como con factores psicológicos como el estrés o la depresión. Dado que el estrés es un factor importante asociado a cambios en la motilidad, secreción e hipersensibilidad visceral, que podría ser resultado de una respuesta neuro-inmunológica inadecuada, decidimos estudiar, en el segundo trabajo, la activación del eosinófilo a factores de estrés en un modelo in vitro. Para ello primero comparamos el fenotipo y funcionalidad de dos líneas celulares diferentes eosinofílicas ampliamente utilizadas, la AML14.3D10 y 15HL-60. Hemos comprobado diferencias fenotípicas y funcionales entre las líneas celulares, estableciendo la línea 15HL-60 diferenciada con butirato como la mejor herramienta para este estudio. Observamos que la estimulación de los eosinófilos con dos neuro-mediadores importantes en la inflamación intestinal, como la sustancia P y acetilcolina, a diferencia de la estimulación con una proteína de origen bacteriano como el lipopolisacárido, muestra un perfil de activación por degranulación tipo piecemeal y liberación de CRF, con un perfil proinflamatorio bajo, similar a lo observado en los eosinófilos de la mucosa yeyunal de los pacientes con SII-D. En resumen, la activación de los eosinófilos y liberación de CRF secundaria al estrés en el yeyuno de pacientes con SII-D puede ser un factor relevante en la fisiopatología del SII y de la inflamación intestinal producida por el estrés.
