Resumen de Molecular mechanisms and effect of acute and psychosocial stress on the intestinal barrier function. Implications on the irritable bowel syndrome
El estrés psicosocial se está convirtiendo en uno de los grandes problemas de salud en las sociedades modernas en los últimos años. En condiciones fisiológicas, el estrés representa una amenaza para la homeostasis interna, y en respuesta al estrés, una respuesta coordinada que implica a los sistemas autonómico, endocrino e inmunitario es generada para mantener la estabilidad del medio. Sin embargo, una sobreexposición al estrés en individuos susceptibles, altera esta respuesta adaptativa, y puede dar lugar al desarrollo de enfermedades. Uno de los órganos más vulnerables al estrés es el tracto gastrointestinal (GI), ya que las enfermedades más comunes del tracto gastrointestinal, las enfermedades funcionales digestivas (functional gastrointestinal disorders, FGID), son consideradas enfermedades sensibles al estrés, pero los mecanismos subyacentes aún siguen siendo desconocidos. En los últimos años, numerosas evidencias apoyan esta interacción entre el estrés y el tracto GI, ya que tanto el estrés agudo como el crónico han demostrado aumentar la secreción de agua e iones, alterar la permeabilidad intestinal y modificar la microbiota intestinal, dando lugar a la disfunción de la barrera intestinal y a la activación de la inmunidad a nivel de la mucosa intestinal, dos factores que se han relacionado con el desarrollo del síndrome del intestino irritable (SII).
El objetivo de esta tesis es describir como el estrés influye en la función GI y describir los componentes celulares y moleculares de la respuesta al estrés que pueden predisponer al desarrollo de las FGID. En este estudio, primero realizamos un estudio retrospectivo para determinar la prevalencia en nuestra comunidad de estrés crónico psicosocial en pacientes con SII con predominio de diarrea (SII-D) y para evaluar el efecto del estrés crónico psicosocial y el sexo en la severidad del SII-D. El análisis reveló que los sujetos con SII-D presentaban una mayor prevalencia de estrés crónico psicosocial que los voluntarios sanos. Asimismo, las mujeres afectas de SII-D presentaban más síntomas dispépticos que los sujetos varones del mismo grupo. El análisis por subgrupos demostró que las comorbilidades condicionaban una mayor severidad clínica del SII-D en aquellos pacientes con depresión.
Posteriormente, se realizó un estudio prospectivo para investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la respuesta de la mucosa intestinal al estrés. Para ello, se obtuvieron una biopsia antes y otra después del estrés. Durante todo el estudio se monitorizaron variables autonómicas, hormonales y psicológicas de respuesta al estrés por frío (cold pain stress, CPS). Se aisló el RNA de la mucosa intestinal y se realizó un estudio de microarray seguido de un análisis de la expresión génica diferencial e identificaron las vías biológicas implicadas en la respuesta al estrés. El análisis reveló la influencia del ritmo circadiano, la función barrera intestinal y la inflamación en la respuesta al estrés, tres factores que han sido asociados al desarrollo de FGID. La validación por PCR confirmó estos resultados pero también demostró que el estrés era capaz de modificar la expresión de genes relacionados con las uniones estrechas. El análisis por subgrupos de estrés crónico psicosocial y sexo objetivó que estos dos factores determinan una respuesta diferencial al estrés.
Finalmente, realizamos un estudio para investigar si los cambios observados a nivel molecular se asociaban a un aumento de la permeabilidad intestinal medida mediante el test de lactulosa-manitol después del estrés. El estudio identificó que el CPS no sólo era capaz de modificar la función de barrera intestinal a nivel génico sino que también era capaz de aumentar la permeabilidad intestinal. Además, el análisis por subgrupos por estrés crónico psicosocial y por sexo identificó que estos dos factores afectan diferencialmente la respuesta al estrés por frío, sugiriendo que esta respuesta diferencial podría estar relacionada con la mayor prevalencia de SII en mujeres.
En conclusión, el estrés crónico psicosocial tiene un papel en la fisiopatología del SII-D y la depresión y la dispepsia son dos comorbilidades que empeoran la sintomatología en los pacientes afectos de SII-D. El estrés agudo altera la expresión de genes relacionados con el ritmo circadiano, la respuesta inflamatoria y la regulación de la barrera intestinal, lo que podría dar lugar a la disfunción de la barrera intestinal y al desarrollo de las enfermedades funcionales digestivas. Estrategias dirigidas a identificar y tratar las comorbilidades en los pacientes con SII-D y a reducir el estrés crónico psicosocial podrían ser útiles en el manejo clínico de los pacientes con SII.
