Study of the regulatory response in the control of the development of active tuberculosis

• Autores: Paula Cardona
• Directores de la Tesis: Pere Joan Cardona Iglesias (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Julià González Martin (presid.), Esther Julián Gómez (secret.), Bernat Pérez de Val (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Microbiología por la Universidad Autónoma de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Microbiología
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Enfermedades infecciosas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  TDX 
• Resumen

  • Se estima que un tercio de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Sin embargo, solo un porcentaje menor desarrolla la enfermedad. Se ha demostrado que la inflamación es un factor clave en el progreso de la infección a la tuberculosis activa (TB). Este trabajo aborda este problema, con una atención especial en la respuesta inmune regulatoria. Al administrar micobacterias inactivadas por vía oral, buscamos la inducción de la tolerancia a Mtb como una forma de retrasar la progresión de la infección.

    La administración oral de Mycobacterium manresensis inactivada por calor (hkMm) mostró ser protectora en el modelo murino de TB activa. Los animales tratados tuvieron una mayor supervivencia, una reducción en la carga bacilar y una menor infiltración pulmonar. Esto se relacionó con un aumento en la producción de células Tregs específicas de memoria e IL-10 en el bazo. Además, hubo una reducción de citocinas proinflamatorias en los pulmones. Otros estudios en el mismo modelo demostraron que la IL-17 es esencial al principio de la infección, pero perjudicial más adelante. El bloqueo de TNF-α o IFNAR-1 también retrasó la progresión de la infección. La infección por Mtb lleva a una disminución de la diversidad microbiana en la microbiota intestinal. El hkMm revirtió esto a niveles comparables a los animales no infectados, lo que parece ser el resultado de su efecto protector y antiinflamatorio. Además, la transferencia adoptiva de Tregs de memoria de ratones tratados con hkMm a animales infectados tuvo un efecto protector en términos de carga bacilar e histopatología pulmonar.

    La seguridad e inmunogenicidad de hkMm se estudió en adultos sanos, con o sin infección latente de TB (LTBI). Dos dosis fueron evaluadas y mostraron un excelente perfil de tolerancia. El tratamiento se asoció a un aumento en la memoria específica de Tregs.

    En general, estos resultados respaldan que la modulación inmune con hkMm para equilibrar la respuesta a Mtb podría ser una herramienta útil para prevenir la progresión de LTBI a TB.