Mecanismos de progresión y transformación en linfomas de celulas b de bajo grado: alteraciones citogenicas y moleculares
- Autores: Daniel Martínez Hernández
- Directores de la Tesis: Antonio Martínez Pozo (dir. tes.), Elías Campo Güerri (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francesc Bosch Albareda (presid.), Olga Balague Ponz (secret.), Ana Mozos (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Los linfomas de células B son un grupo de neoplasias que tienden a imitar los estadios madurativos de la diferenciación de la célula B normal. Estos tumores pueden derivar de la expansión de un linfocito B en cualquier estadio madurativo, e incluye células naíf, células de centro germinal, de memoria y células plasmáticas. Muchas de estas neoplasias de células B maduras tienen alteraciones cromosómicas estructurales características o mutaciones genéticas recurrentes, que se han ido identificando recientemente en los últimos años. Una característica de los pacientes afectos de linfomas de bajo grado, especialmente el linfoma folicular (FL) y la leucemia linfática crónica (CLL), es que pueden experimentar a lo largo de los años una transformación histológica a un linfoma difuso de células grandes. Este proceso de transformación histológica suele ser debido a la adquisición y acumulación progresiva de alteraciones genéticas secundarias.
En esta tesis nos hemos centrado en los mecanismos de progresión y transformación histológica de un grupo de linfomas B de bajo grado, ofreciendo una visión global sobre algunos de los mecanismos citogenéticos y moleculares implicados en estos fenómenos. En uno de los trabajos hemos descrito un tipo de transformación agresiva poco documentado y caracterizado, que es la transformación de un linfoma de bajo grado a un linfoma de células grandes con fenotipo plasmablástico. Identificamos tres casos de CLL y tres FL que evolucionaron a este tipo de transformación. Estos casos son similares al linfoma plasmablástico, pero a diferencia de éste no parecen asociarse a un estado de inmusupresión y/o infección por el virus de Epstein-Barr. Además, al igual que en el linfoma plasmablástico la transformación plasmablástica se asoció a reordenamientos de gen MYC en dos de los tres pacientes con CLL.
Los otros trabajos se han centrado en el papel de las mutaciones génicas en la progresión y transformación del FL y el linfoma esplénico difuso de la pulpa roja (SDRPL). Se han identificado mutaciones en el gen NOTCH en 7 de 112 pacientes con FL. Estos FL tienen unas características clínico-patológicas peculiares, con un predominio en mujeres, frecuente afectación esplénica, ausencia de la t(14;18) y asociación de manera significativa a transformación a linfoma B de células grandes. También se investigó la presencia de mutaciones en SDRPL, identificándose mutaciones en MAP2K1, NOTCH1, TP53, BRAF y SF3B1. Estas alteraciones se asociaron en general a un peor pronóstico en los pacientes. Además, este estudio ha permitido establecer diferencias citogenéticas y moleculares con el linfoma esplénico marginal, que es el linfoma esplénico primario más frecuente. Este último se asocia a deleciones del cromosoma 7, trisomías de los cromosomas 3 y 18 y mutaciones del gen NOTCH2, y que en cambio no hemos encontrado en el SDRPL.
En conclusión, estos estudios han puesto de manifiesto que la presencia de mutaciones en algunos genes hasta ahora poco conocidos tiene una implicación en la progresión o transformación de los linfomas. Además se ha identificado un tipo de transformación a linfoma agresivo poco frecuente con una morfología plasmablástica, que comparte ciertas similitudes con el linfoma plasmablástico como las alteraciones de MYC, aunque se desarrollan en un contexto clínico diferente.
