Resumen de Estudio de la proteïna gas6 y los receptores tam como marcadores diagnósticos en patologias humanas
La presente tesis estuvo orientada a analizar el posible papel de los componentes del sistema TAM en 3 enfermedades diferentes, y partiendo de la información obtenida, plantear su uso como biomarcadores. Dicha idea surgió de la información existente sobre el sistema TAM en diferentes sistemas celulares relacionados con la patología humana, y del deseo de profundizar en los mismos, como en el caso de cáncer de colon y lupus, y de investigar nuevos escenarios como ocurrió en el caso del papel de Axl en la insuficiencia cardiaca.
La implicación del sistema GAS6/TAM en lupus deriva originalmente de estudios en modelos de ratón knockout. La presencia de síntomas similares a los del lupus en ratones deficientes de los tres receptores TAM, permitió proponer un rol importante del sistema TAM en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, y específicamente del lupus eritematoso sistémico. Queriendo profundizar más en la relación entre componentes del sistema y el desarrollo de la enfermedad nos propusimos analizar, por primera vez en un estudio, los niveles de todos los miembros del sistema TAM en plasma de pacientes y controles sanos, para poder tener una mejor idea de su posible implicación en el desarrollo de esta enfermedad.
Con nuestro estudio sobre el efecto del sistema TAM en lupus, pudimos concluir que el mismo pueda estar contribuyendo con la enfermedad de 2 maneras. Una de ellas es regulando el proceso inflamatorio típico de esta enfermedad, por lo que pudimos observar aumento en concentración de Gas6, sAxl, sMerTk y sTyro3. El caso particular de proteína S está asociado al segundo mecanismo por el cual el sistema TAM pudiera tener un papel activo en Lupus. Se ha asociado este ligando junto a MerTk con el proceso de eferocitosis: la correcta eliminación de células apoptóticas. Altas concentraciones de proteínas nucleares en plasma y de auto anticuerpos sugieren que este proceso no ocurre efectivamente en pacientes de esta enfermedad, y una disminución de los niveles de proteína S puede colaborar con este proceso. Por estos motivos y la relación existente entre los niveles de Gas6 y el índice SLEDAI, podemos sugerir que el sistema TAM es un interesante marcador en la patología lúpica. Más experimentos y estudios deben llevarse a cabo para poder justificar este argumento, así como para establecer el efecto de las variantes genéticas en esta enfermedad autoinmune.
Las enfermedades cardiacas son mundialmente reconocidas como la primera causa de muerte en la población general. La insuficiencia cardiaca es la fase final de muchas de estas enfermedades, caracterizándose por disfunción ventricular sistólica o diastólica. Su importancia radica en que afecta a un 2-3% de la población mundial, alcanzado valores superiores al 10% en personas mayores de 70 años. Un diagnóstico adecuado de esta condición ha demostrado una mejora en la calidad de vida de las personas afectadas.
Es conocido que los miembros del sistema TAM, Gas6 y Axl, se expresan en tejidos vasculares, y que uno de los tejidos donde más se expresa el receptor Axl es en el tejido cardiaco, según los perfiles de expresión del Geneatlas dataset. Partiendo de esta información nos planteamos evaluar los niveles de expresión de Axl en pacientes de insuficiencia cardiaca, tanto a nivel de tejido como a nivel plasmático en su forma soluble (sAxl). En los resultados observamos mayores niveles del receptor en tejido de biopsias de miocardio de pacientes que en controles, alcanzando un promedio 6 veces superior. Esto nos sugiere una relación entre la proporción del receptor y la condición del órgano cardiaco. A nivel plasmático no solo detectamos mayores niveles de sAxl en pacientes que en controles, sino que además la concentración del receptor soluble se elevaba paralelamente al deterioro de la condición del corazón de los pacientes. Los mayores niveles de sAxl se encontraron en los pacientes más avanzados con valores de NYHA III-IV.
Con este trabajo logramos alcanzar varios objetivos que nos parecían relevantes. Logramos evaluar por primera vez los valores de concentración de Axl en tejido cardiaco, y demostrar a su vez que el mismo se encuentra en mayor proporción en pacientes con insuficiencia cardiaca. Observamos un aumento de sAxl en sangre de pacientes, en concordancia a los niveles de expresión observados en el corazón, y evidenciamos además que estos valores aumentan junto al agravamiento de la enfermedad. Estos datos nos dieron motivos para proponer a sAxl como un nuevo biomarcador de insuficiencia cardiaca. Es necesario seguir estudiando la relación entre Axl y la insuficiencia cardiaca, para poder establecer el rol de este receptor en esta enfermedad. Ensayos con modelos de animales para insuficiencia cardiaca, con variaciones knockout para el gen axl, serian un punto de partida interesante, para poder obtener más información sobre la relación existente entre Axl y esta importante enfermedad cardiaca.
El cáncer de colon es una de las variantes más extendidas de este tipo de enfermedad, estimando su alcance a 2.2 millones de personas mundialmente. A partir de numerosos estudiados realizados en varios tipos de cáncer, sobre el papel del sistema TAM en esta enfermedad, nos planteamos evaluar el efecto del mismo en muestras de pacientes de cáncer de colon. Para evaluar su posible efecto, realizamos la comparación más directa posible, al evaluar los niveles de expresión a nivel de mRNA de todos los componentes del sistema en tejidos pareados (sanos y tumorales) de pacientes. De esta manera pudimos evidenciar diferencias significativas en la expresión de Gas6, Tyro3 y MerTk, siendo menor en el último receptor.
Con los resultados obtenidos en nuestros experimentos se pudiera decir que el sistema TAM contribuye a crear las condiciones necesarias para la aparición de células cancerígenas o la proliferación de las mismas. Otros estudios pudieran realizarse con el fin de esclarecer las vías por las cuales este sistema de proteínas tirosina quinasas afecta el comportamiento normal de las células. Ampliar los ensayos inmuno- histoquímicos y de ELISA realizados, al resto de los miembros del sistema TAM, ayudaría a establecer más comparaciones con el fin de s
