Resumen de Vippix: a readout asic for the next generation of human brain pet scanners
La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imagen molecular usada en las últimas décadas en medicina nuclear. En combinación con resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (CT) que proporcionan los coeficientes de atenuación del volumen escaneado, las cámaras PET proporcionan información fisiológica precisa del cuerpo humano, lo que es crucial en oncología, cardiología, y neuro-psiquiatría.
Los radionucleidos que emiten positrones se producen en un ciclotrón y deben poseer una vida media relativamente corta para aplicaciones clínicas, como Flúor-18 con 110 minutos de vida media. Una vez generados los isótopos, estos se integran en trazadores del metabolismo biológico a través de un proceso de síntesis química. Para aplicaciones en oncología, se utiliza glucosa como trazador principal debido a la relación entre su consumo y el metabolismo de las células. La dosis prescrita que se inyecta al paciente mediante inyección intravenosa depende del tipo de examen y del tejido a escanear.
La toma de imágenes se inicia una vez la dosis inyectada se ha distribuido en el cuerpo del paciente de forma estacionaria. El consumo de glucosa libera el radionucleido y éste emite un positrón que se aniquila cuando interacciona con un electrón del entorno. Como resultado de la aniquilación, se emiten dos fotones en dirección opuesta de energía equivalente a la masa del electrón, 511 keV. La detección simultánea de ambos fotones en dos puntos del detector PET genera una trayectoria en la que está localizado el origen de la aniquilación. La adquisición y combinación de millones de trayectorias se usan en algoritmos de reconstrucción de imagen 3D para identificar los orígenes de cada aniquilación. La imagen PET se genera como mapa tridimensional de la concentración del consumo de glucosa que se normaliza con la densidad de los tejidos obtenidas con técnicas de resonancia magnética o tomografía computarizada en momentos inmediatamente anteriores o posteriores a la toma de imágenes con el escáner PET.
Debido al movimiento libre del positrón dentro del cuerpo y al momento cinético del electrón antes de la aniquilación, la mejor resolución espacial de la tomografía por emisión de positrones es de aproximadamente 1 mm para cámaras PET de cerebro humano. Con dicha limitación, no es posible la detección precoz de tumores de tamaño inferior a 1 mm de diámetro. Desafortunadamente, el tamaño mínimo de detección de las mejores cámaras PET para cerebro humano está lejos de 1 mm de diámetro debido a limitaciones tecnológicas.
Idealmente, un escáner PET debería estar basado en detectores de radiación con sección eficaz infinita, es decir, densidad infinita para absorber todos los fotones de rayos gamma dentro del campo de visión (FOV). Además, los detectores deberían tener una resolución espectral excelente para descartar todos aquellos fotones que han desviado su trayectoria antes de alcanzar el detector y una resolución temporal suficiente para identificar de forma precisa el tiempo de impacto de los fotones procedentes de la misma aniquilación y evitar el apilamiento de eventos y la consecuente pérdida de eficiencia. Finalmente, una resolución espacial precisa determinará exactamente la trayectoria de los dos fotones de cada aniquilación.
En esta tesis, se presenta un circuito integrado de aplicación específica (ASIC) para leer la energía y el tiempo de impacto de un detector de estado solído pixelado de alta densidad para un nuevo diseño de escáner PET. La investigación presentada aquí se ha realizado en el marco del proyecto “Voxel Imaging PET pathfinder” del European Research Council (ERC). El propósito de la investigación era desarrollar un prototipo de módulo detector de rayos gamma de uso en aplicaciones de tomografía por emisión de positrones y alcanzar los límites físicos en términos de calidad y resolución de imagen, en un tiempo de escaneo mucho más corto que las cámaras PET comerciales actuales.
Este trabajo está dividido en varios capítulos que describen las actividades realizadas durante el proyecto y presentan sus resultados. Adicionalmente, se incluyen los cinco artículos publicados en revista más relevantes asociados a dichas actividades como la simulación de las prestaciones del nuevo diseño de escáner PET, la caracterización experimental de los detectores de estado sólido utilizados en el proyecto, el diseño de la electrónica de los píxeles y el diseño del ASIC completo, y finalmente la caracterización de varios módulos detectores fabricados en términos de resolución espectral y precisión temporal.
El nuevo diseño de escáner PET VIP está compuesto de módulos detectores basados en el apilamiento de detectores híbridos de Telurio de Cadmio (CdTe) segmentados en 100 píxeles. Con esta geometría se consigue un volumen de CdTe segmentado en múltiples canales con electrónica de lectura independiente. El CdTe tiene un número atómico equivalente elevado lo que proporciona una sección eficaz elevada para los fotones de rayos gamma de 511 keV de energía. Con una longitud de detección de 4 cm, se espera que el 80% de los fotones que atraviesan el detector sean absorbidos.
Cada detector tiene un grosor de 2 mm, está segmentado en una matriz de 10 x 10 píxeles de un tamaño de 1 mm x 1 mm, y está conectado a un ASIC de lectura con 100 canales. De esta forma, el volumen completo de detección del escáner PET está dividido en más de seis millones de píxeles con lectura independiente de la energía y el tiempo de impacto. Esta resolución espacial permitiría alcanzar el límite de tamaño de detección de la tomografía por emisión de positrones en el cerebro humano. Adicionalmente, una resolución espectral del 1-2 % FWHM de los detectores de Telurio de Cadmio permite descartar fotones desviados y el porcentaje de trayectorias correctas detectadas será muy elevado. Como consecuencia, la adquisición de pocos millones de trayectorias detectadas es suficiente para generar imágenes PET de calidad excelente.
A pesar de que la resolución temporal de detectores de Telurio de Cadmio no es suficiente para aplicaciones que requieren gran precisión como cámaras PET basadas en el tiempo de vuelo de los fotones, sí lo es para el escáner VIP PET ya que puede trabajar con dosis radioactivas muy inferiores lo que reduce enormemente las necesidades de resolución temporal en la identificación del tiempo de impacto de los fotones.
Las prestaciones del escáner VIP PET obtenidas con GAMOS, una arquitectura basada en GEANT-4 para simulaciones orientadas a la medicina, han sido publicadas y se exponen en este trabajo. En las simulaciones se ha utilizado la resolución espectral y temporal de detectores de CdTe comerciales de 2 mm de grosor. La fracción de dispersión del escáner PET obtenida es de un 4% con una resolución espectral de los detectores de CdTe de 1.6 % FWHM. Utilizando modelos estándar internacionales para la caracterización de cámaras PET de alta resolución se consigue una resolución espacial de 1 mm de diámetro con un set de datos de 10 a 20 millones de coincidencias detectadas. Estas prestaciones se consiguen con una actividad óptima de 32 MBq distribuidos en un volumen de 6 litros equivalente al cerebro humano adulto.
Como consecuencia de los excelentes resultados obtenidos, se ha publicado y presentado en esta tesis la comparación con escáneres PET de cuerpo completo y cerebro, así como, con escáneres de alta resolución para investigación. El escáner VIP PET presenta, para un tamaño de cerebro humano, la alta resolución de escáneres para animales pequeños. Esta mejora en la resolución puede ser de vital importancia para la investigación de enfermedades neuronales como el Alzheimer o el Parkinson, así como para la detección muy precoz de tumores cerebrales.
Todas las simulaciones mencionadas están basadas en las prestaciones experimentales de detectores de Telurio de Cadmio de 2 mm de grosor. Su caracterización con electrónica comercial de bajo ruido y gran ancho de banda para un único canal ha sido publicada en la revista Journal of Instrumentation y se detalla en esta memoria. La resolución espectral del pico a 511 keV y la resolución temporal de fotones en coincidencia han sido caracterizados con una fuente radioactiva de Sodio-22. Para interacciones fotoeléctricas, se obtiene una resolución espectral de 1.6 % FWHM y una resolución temporal de 6 ns FWHM manteniendo los detectores a -8 grados centígrados con tensión de polarización de -2000 V.
Una revisión de los ASICs más relevantes para la lectura de detectores de radiación disponibles en la literatura se ha presentado en este trabajo. Las tres aplicaciones principales son imagen 2D por medio de contaje de fotones, espectroscopia, y medición del tiempo de vuelo para detección de distancias. La aplicación VIP PET precisa de medidas simultáneas de la energía y del tiempo de impacto en cada píxel con excelente resolución. Así pues, el ASIC VIPPIX combina circuitería de las tres diferentes aplicaciones y es el primer circuito integrado de lectura capaz de leer de forma precisa la energía y el tiempo de interacción de cada detección.
El chip VIPPIX se describe en este trabajo y en dos artículos publicados en la revista del IEEE Transactions of Nuclear Science. Su arquitectura está basada en una matriz de 10 x 10 píxeles independientes conectados a un controlador digital global y un conversor digital del tiempo de impacto (TDC). La arquitectura del TDC está basada en un esquema de primera generación con un integrador de señal y un conversor analógico digital. El circuito proporciona la medida de la duración de un pulso temporal digital generado a partir de la activación del disparador de uno de los píxeles de la matriz y finalizado síncronamente con una señal de reloj de 10 MHz. De esta forma, se obtiene un rango dinámico de 100 ns y una precisión de 100 ps aproximadamente.
Las referencias de tensión y corriente, un sensor de temperatura, y un circuito de identificación se encuentran junto con el controlador digital y el TDC en la periferia del ASIC.
Cada píxel está compuesto por un preamplificador de ganancia programable con compensación dinámica de la corriente de fugas del detector, un circuito acondicionador del pulso para limitar el ancho de banda del ruido conectado a un detector de pico, un conversor analógico-digital (ADC) de 10 bits basado en una arquitectura de aproximaciones sucesivas, un comparador con compensación individual del offset, y un controlador digital local.
La arquitectura del sistema de control del ASIC está diseñada para que la señal de reloj necesaria para la conversión analógico-digital y la programación del registro de desplazamiento de 41 bits de los píxeles se realice individualmente y únicamente durante la adquisición de un evento y la programación del píxel respectivamente. De esta forma, se reducen las interferencias dentro de la matriz de píxeles y se puede trabajar con tensiones umbral limitadas únicamente por el nivel de ruido de salida del preamplificador.
Para obtener las mejores prestaciones de la electrónica conectada a los sensores de CdTe, la ecualización y la calibración con fuentes radioactivas deben realizarse en paralelo a todos los píxeles del escáner en condiciones de trabajo. Debido a que las prestaciones de los sensores basados en semiconductores varían enormemente con la temperatura y la tensión de polarización, los algoritmos de calibración y ecualización deben aplicarse cuando dichas condiciones cambien.
El diseño y la fabricación del ASIC VIPPIX se ha realizado en diferentes etapas. Primero la electrónica analógica más sensible y el ADC fueron fabricados y caracterizados de forma independiente. El ruido equivalente a la entrada de la electrónica del píxel es de 133 electrones RMS para ajustes de polaridad positiva del sensor, y 150 electrones RMS para ajustes de polaridad negativa. La dispersión temporal del tiempo de impacto es de aproximadamente 1 ns para deposiciones de energía mayores a 200 keV y la resolución temporal del TDC es de 600 ps FWHM.
Para verificar el diseño de la matriz de píxeles una versión reducida con una matriz de 4 x 4 píxeles ha sido fabricada y caracterizada con un detector segmentado de igual forma previamente a la integración final del ASIC VIPPIX. La primera espectroscopia obtenida con un detector de CdTe polarizado a -1000 V conectado a un mini-ASIC VIPPIX a temperatura ambiente muestra una resolución espectral de 3.6 % FWHM para el pico de 122 keV del Cobalto-57.
Doce obleas con el diseño del ASIC VIPPIX con la matriz de 10 x 10 píxeles se han fabricado, post-procesado, y caracterizado con sondas de testeo específicas. Los ASICs de mejor calidad se han montado en 720 detectores de Telurio de Cadmio y se han apilado en 18 módulos detectores para construir el prototipo de escáner PET del proyecto VIP. Cada módulo de detección de rayos gamma se compone de 40 detectores de CdTe conectados a 40 chips VIPPIX apilados en 10 capas.
Una vez ecualizados y calibrados, cinco de los módulos han sido conectados en el anillo del escáner PET y caracterizados con una fuente radioactiva de Sodio-22. Las prestaciones de aproximadamente 18000 píxeles muestran una resolución espectral para el pico de 511 keV de 2.2 % FWHM y una resolución temporal de 60 ns FWHM a -250 V/mm y una temperatura media de 35 grados centígrados. Adicionalmente, la reconstrucción del pico de 511 keV sumando la energía de dos eventos provenientes del mismo fotón muestra una resolución de 3.2 % FWHM lo que ha sido publicado en la revista Physics in Medicine and Biology.
El objetivo principal de la investigación presentada en esta tesis se ha conseguido con éxito. Se ha desarrollado un nuevo escáner PET basado en detectores de Telurio de Cadmio y se ha caracterizado parcialmente con resultados excelentes. Se ha diseñado un nuevo ASIC de lectura específico para el proyecto, procedimientos de ecualización y calibración específicos para el gran número de píxeles, así como algoritmos de reconstrucción de imagen optimizados para la nueva geometría del escáner PET. El ASIC VIPPIX es el único circuito integrado de lectura de detectores pixelados de estado sólido capaz de medir simultáneamente la energía depositada con una resolución de 10 bits y el tiempo de impacto con una precisión inferior a 1 ns.
