Resumen de Modulación del desarrollo y la supervivencia de las neuronas granulares de cerebelo por el nmda: mecanismos moleculares implicados

Xavier Xifró i Collsamata

• Las neuronas granulares de cerebelo (CGCs) necesitan la aportación continua de estimulaciones excitadoras para sobrevivir durante el proceso postnatal de migración desde la capa granular externa hasta la capa granular interna.

  Si las CGCs no reciben estas estimulaciones, mueren por apoptosis.

  En cultivo, las CGCs mueren por apoptosis en presencia de concentraciones fisiológicas de potasio (5mM; K5) pero sobreviven en presencia de concentraciones desporalizantes de potasio (25mM; K25) o del agonista glutamatérgico N-metil-D-aspártico (NMDA). Con estos antecedentes, nosotros observamos que la adición del NMDA o de K25 durante solo 24 horas en las CGCs inmaduras (a 2 días in vitro; DIV) promueve la supervivencia de las CGCs a lo largo de los DIVs (hasta 8 DIV). Este efecto neuroprotector se produciría, al menos en parte, a través de una inhibición de la caspasa-3 (una proteasa clave en el desencadenamiento de la apoptosis). Utilizando inhibidores farmacológicos, observamos que la inhibición de la caspasa-3 por el NMDA es dependiente de la vía PI3K/Akt y de las tirosinas quinasas; mientras que la inhibición por K25 seria dependiente de la PI3K/Akt y de la CamKII. Parte de la inhibición de la caspasa-3 por NMDA o K25 se produciría por una inhibición de la vía intrínseca de la apoptosis, también llamada vía mitocondrial. NMDA o K25 son capaces de inhibir diferentes elementos proapoptóticos relacionados con la vía mitocondrial, como son: disminución del potencial transmembrana mitocondrial, activación de proteínas propapotóticas de la familia Bcl-2 y liberación de proteínas proapoptóticas mitocondriales. Además, son capaces de activar proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2. El conjunto de estos procesos contribuiría en la inhibición de la caspasa-3 que observamos en presencia de NMDA o K25. Observamos también que, en K25, la vía mitocondrial seria regulada, al menos en parte, por la vía JNK. NMDA o K2