Análisis obsevacional para evaluar la eficacia y seguridad de los mTORi en la esfera oncológica en el paciente trasplantado hepático

• Autores: Xi Dang
• Directores de la Tesis: José María Alamo Martínez (dir. tes.), Miguel Ángel Gómez Bravo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Número de páginas: 212
• Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Bustos Jiménez (presid.), Juan Manuel Martos-Martínez (secret.), Carmen Cepeda Franco (voc.), Francisco López Bernal (voc.), Gerardo Blanco Fernández (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica por la Universidad de Sevilla
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Cirugía
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Idus
• Resumen
  • español

    Antecedentes: el paciente trasplantado hepático presenta una extraordinaria conexión con la esfera oncológica. Por un lado, una indacación cada vez más frecuente de trasplante hepático es la presencia de un hepatocarcinoma, y, por otro lado, la aparición de “neoplasias de novo” favorecidas por el estado de inmunosupresión al que están sometidos estos pacientes. Esta estrecha relación con el cáncer supone una causa frecuente de muerte. El tratamiento inmunosupresor basado en anticalcineurínico (CNI; tacrolimus, ciclosporina), controlan la aparición de rechazo pero favorecen la aparición y proliferación de las células neoplásicas por relajación de la vigilancia tumoral inmunitaria. La aparición de inhibidores de mTOR (mTORi; sirolimus, everolimus) dentro del arsenal inmunosupresor como agentes no nefrotóxicos pueden suponer un avance en el control tumoral de estos pacientes, ya que se utilizan básicamente en el área de la oncología como agentes antiproliferativos. Objetivos: 1): Analizar si el uso de mTORi en el paciente trasplantado hepático por CHC, reduce la incidencia de recidiva y aumenta la supervivencia. 2): Analizar si el uso de mTORi en el paciente trasplantado hepático con neoplasia de novo, reduce la incidencia de recidiva y aumenta la supervivencia. Metodología: análisis observacional retrospectivo de casos (pacientes con neoplasias de novo o aquellos sometidos a trasplante hepático por hepatocarcinoma inmunodeprimidos con inhibidores de mTOR) y controles (inmunodeprimidos con inhibidores de la calcineurina), analizando la tasa de recidiva y supervivencia acumulada. Pacientes: Se seleccionaron 392 pacientes, analizando casos y controles en dos grupos: pacientes trasplantados por hepatocarcinoma (CHC) y pacientes en los que apareció en su evolución alguna neoplasia de novo (NN). Resultado: En el grupo de HCC, el consumo de alcohol y el tabaco aumentan la incidencia de HCC. (Alcohol: p = 0.035, Tabaco: p = 0.67). La invasión vascular y de la cápsula y el grado de Edmondson reducen la supervivencia (Invasión vascular: p=0.00, apariencia de la cápsula: p=0.00, Edmondson: p=0.09). El uso de CNI aumenta la incidencia de HCC recurrente (p=0,025). En comparación con la CNI, los mTORi aumentan la supervivencia de estos pacientes (p=0.05). En cuanto al grupo NN, el consumo de alcohol y el consumo de tabaco reducen la supervivencia tras el diagnóstico del tumor (alcohol: p = 0.02, tabaco: p = 0.001). La resección de la NN, en comparación con la quimioterapia y la radioterapia aumentan la supervivencia (p = 0,00). El estadío tumoral y TNM se relaciona directamente con la supervivencia del paciente (p = 0,000). El uso de mTORi en el esquema inmunosupresor aumenta la supervivencia de los pacientes trasplantados hepáticos con neoplasia de novo en comparación con el uso de CNI (p = 0.067). Conclusiones: El tabaco y el alcohol reducen la supervivencia de los pacientes después del TOH en el HCC y la neoplasia de novo. La invasión vascular y capsular y grados avanzados de Edmondson reducen la supervivencia de los pacientes trasplantados debido a HCC. La inmunosupresión con mTORi, especialmente el everolimus, aumenta la supervivencia de los pacientes después del TOH en el HCC en comparación con la CNI. Para el cáncer sólido, la resección aumenta la supervivencia de los pacientes con TOH con neoplasia de novo en comparación con quimioterapia / radioterapia. TNM y el estadio tumoral son buenos predictores de supervivencia. La inmunosupresión mTORi, especialmente everolimus, aumenta la supervivencia de los pacientes después del TOH en la neoplasia de novo en comparación con la CNI, sobre todo en el cáncer ORL, cáncer de pulmón, síndrome linfoproliferativo, cáncer digestivo, cáncer de mama y cáncer urinario. Este beneficio de mTORi no se puede aplicar al cáncer de piel ni al cáncer hepatobiliopancreático. La monoterapia con MMF también aumenta la supervivencia en ORL y cáncer de mama.

  • English

    Background: the liver transplant patient has an extraordinary connection with the oncological sphere. On the one hand, an increasingly frequent investigation of liver transplantation is the presence of a hepatocellular carcinoma, and, on the other hand, the appearance of "de novo neoplasms" favored by the state of immunosuppression to which these patients are subjected. This close relationship with cancer is a frequent cause of death. The immunosuppressant treatment based on calcineurin inhibitor (CNI, tacrolimus, cyclosporine), controls the appearance of rejection but favor the appearance and proliferation of neoplastic cells by relaxation of the immune tumor surveillance. The appearance of mTOR inhibitors (mTORi, sirolimus, everolimus) within the immunosuppressive arsenal as non-nephrotoxic agents may represent an advance in the tumor control of these patients, since they are basically used in the area of oncology as antiproliferative agents. Objectives: 1): To analyze if the use of mTORi in the liver transplant patient by HCC reduces the incidence of recurrence and increases survival. 2): To analyze whether the use of mTORi in the liver transplant patient with de novo neoplasia reduces the incidence of recurrence and increases survival. Methodology: retrospective observational analysis of cases (patients with de novo neoplasms or those undergoing hepatic transplantation due to immunosuppressed hepatocarcinoma with mTOR inhibitors) and controls (immunosuppressed with calcineurin inhibitors), analyzing the rate of recurrence and cumulative survival. Patients: 392 patients were selected, analyzing cases and controls in two groups: patients transplanted for hepatocellular carcinoma (HCC) and patients in whom some de novo neoplasia (NN) appeared in their evolution. Results: In the HCC group, alcohol and tobacco consumption increase the incidence of HCC. (Alcohol: p = 0.035, Tobacco: p = 0.67). Vascular and capsular invasion and the Edmondson grade reduce survival (Vascular invasion: p = 0.00, appearance of the capsule: p = 0.00, Edmondson: p = 0.09). The use of CNI increases the incidence of recurrent HCC (p = 0.025). In comparison with the CNI, the mTORi increase the survival of these patients (p = 0.05). As for the NN group, alcohol consumption and tobacco consumption reduce survival after tumor diagnosis (alcohol: p = 0.02, tobacco: p = 0.001). The resection of NN, in comparison with chemotherapy and radiotherapy, increases survival (p = 0.00). The tumor stage and TNM is directly related to patient survival (p = 0.000). The use of mTORi in the immunosuppressive regimen increases the survival of liver transplant patients with de novo neoplasia compared to the use of CNI (p = 0.067).