Resumen de Enfermedad metabólica en el paciente con normopeso
En los últimos años ha cobrado gran importancia el estudio de la fisiopatología de la obesidad y la enfermedad metabólica asociada, dado el gran incremento de la prevalencia de ambas. Se ha observado que existen grupos de sujetos conocidos como fenotipos discordantes, que no se encuadran dentro del esquema clásico de obesidad-enfermedad metabólica. Dentro de ellos, el fenotipo menos estudiado es el normopeso metabólicamente enfermo, compuesto por sujetos que, a pesar de tener un índice de masa corporal adecuado, presentan enfermedad metabólica. Dentro de ellos disponemos de datos de prevalencia en distintas poblaciones, siendo su fisiopatología, riesgo cardiovascular y opciones terapéuticas menos conocidos.
El enfoque de estudio de estos sujetos se basa fundamentalmente en el conocimiento del tejido adiposo. La distribución y grado de infiltración de las células que lo componen varía en función de la ubicación del tejido adiposo y del estado metabólico del sujeto. Se conoce mucho actualmente de la producción y regulación del mismo, pero no tanto en el fenotipo normopeso metabólicamente enfermo.
Sería necesario por tanto consolidar el conocimiento sobre la fisiopatología del tejido adiposo en individuos con normopeso para poder así comprender el proceso de alteración del tejido adiposo que conlleva a enfermedades metabólicas tales como la obesidad, la hipertensión arterial, la dislipemia o la diabetes mellitus tipo 2, entre otras.
Para ello realizamos el presente estudio en el que incluimos a 92 sujetos con peso normal clasificados de acuerdo al grado de síndrome metabólico como metabólicamente sanos o como metabólicamente enfermos de entre pacientes sometidos a colecistectomía o cirugía de hernia de hiato. Se obtuvieron muestras mediante biopsia de tejido adiposo subcutáneo (TASC) y visceral (TAV). Se aisló el RNA total del tejido adiposo y se evaluó la expresión génica mediante la reacción en cadena de la polimerasa para el estudio de genes implicados en la adipogénesis así como para la valoración de la infiltración de macrófagos y la subclasificación de los mismos. Encontramos diferencias significativas entre sujetos metabólicamente sanos y enfermos en la expresión de mRNA de los marcadores CD68, CD33, CD163 e ITGAM en TASC, relación que no encontramos en el visceral. Se encontró mayor expresión del marcador CD206 en el TASC de los sujetos con enfermedad metabólica lo que indicaba predominio del fenotipo M2. Al enfrentar estos niveles con los parámetros de síndrome metabólico se encontró una asociación negativa entre el colesterol HDL y la expresión de los marcadores CD33, CD68 e ITGAM en TASC, encontrándose asociación positiva de CD163 y CD68 con la presión arterial sistólica tanto en TASC como en el visceral.
Para evaluar el nivel de inflamación del tejido adiposo se midió la expresión relativa de citoquinas inflamatorias clásicas como el TNFα y la IL-6. TNFα se correlacionó positivamente con la presión arterial sistólica y la IL-6 con el colesterol HDL.
En cuanto a parámetros de adipogénesis se observó que PPARγ estaba inhibido en sujetos metabólicamente enfermos en el TASC, cosa que no ocurría en el visceral. De igual manera este se relacionó de forma positiva con el colesterol HDL.
Nuestro resultados proporcionan nuevas pistas en relación a la idea de que los sujetos con normopeso metabólicamente enfermos muestran una disfunción en su tejido adiposo. En especial, nuestros datos proporcionan evidencia de un diferente grado de infiltración de macrófagos entre los distintos tipo de tejido adiposo. Si bien, la mayoría de los estudios actuales se basan en tejido adiposo visceral, debido a la infiltración de macrófagos predominante en este tejido, en este estudio encontramos que en el caso de los sujetos de peso normal con síndrome metabólico el TASV no se ve afectado, mientras que el TASC se altera con respecto a los sujetos sanos.
Por otro lado, nuestros datos también revelan una alteración en la adipogénesis, observándose una regulación a la baja de los principales genes implicados en el TASC. De esta manera, esta pérdida de función de la adipogénesis podría atribuirse a la infiltración de macrófagos por la relación negativa entre los marcadores de adipogénesis y de macrófagos. En el presente estudio mostramos que los sujetos con normopeso metabólicamente enfermos presentan una expresión alterada en el mRNA de los macrófagos del TASC, lo que indica una mayor cantidad de estas células en este tejido que en el visceral.
Se han encontrado muchas asociaciones entre los marcadores de macrófagos y los parámetros del síndrome metabólico. El colesterol HDL se correlaciona negativamente con las variables de macrófagos como CD68, ITGAM y CD33 en la TASC, lo que demuestra que la primera etapa de la infiltración en el tejido adiposo de los sujetos de peso normal se asocia con un menor colesterol HDL.
Otro parámetro que parece estar afectado por la infiltración de los macrófagos es la presión arterial sistólica, que se asocia sobre todo con CD163 y CD68, en ambos subtipos de tejido adiposo.
Otro aspecto importante que se trata en este estudio se relaciona con las capacidades lipogénicas y adipogénicos del tejido adiposo. En este estudio hemos observado que PPARγ estaba alterado, observándose una regulación a la baja en el TASC. Esta pérdida de función de la adipogénesis puede atribuirse a la infiltración de macrófagos por la relación negativa entre los marcadores adipogénicos y los macrófagos.
Se detectó una menor expresión de PPARγ en los sujetos con normopeso metabólicamente enfermos.
Los datos de este trabajo refuerzan la noción de que la infiltración de macrófagos en el tejidos adiposo subcutáneo de sujetos con normopeso metabólicamente enfermos puede contribuir a causar alteraciones metabólicas que conducen a la diabetes o las enfermedades cardiovasculares. Por tanto, es posible que la estimación del contenido de macrófagos en el TASC pueda ser utilizado para predecir el riesgo de enfermedad metabólica en estos pacientes. Por otra parte, la adipogénesis en el TASC parece ser una de las complicaciones relacionadas con el síndrome metabólico, que muestra una reducción en sujetos metabólicamente enfermos. Mientras que el parámetro del síndrome metabólico que más se ha relacionado con la infiltración de macrófagos ha sido el c-HDL.
