Diseño mediante modelización molecular de inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (cdk)

• Autores: Óscar Villacañas Pérez
• Directores de la Tesis: Jaime Rubio Martínez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2006
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Jesús Pérez González (presid.), Miguel Gonzalez Perez (secret.), Marta Cascante Serratosa (voc.), Anthony Laughton (voc.), Francisco Javier Luque Garriga (voc.)
• Materias:
  • Física
    • Química física
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
      • Proteínas
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• Resumen

  • La inhibición del ciclo celular se plantea como estrategia terapéutica en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación celular, como es el caso del cáncer. La modelización molecular (incluyendo mecánica molecular, dinámica molecular, cálculos de energía libre de unión, formulación de farmacóforos, búsqueda de compuestos en bases de datos tridimensionales, herramientas Q3PR..) ha sido utilizada para tal fin.

    En la primera parte del trabajo se buscan pequeñas moléculas miméticas del inhibidor de tumores natural p16INK4a (p16). La proteína p16 detiene el ciclo celular a principios de la fase G1 inhibiendo las proteínas quinasas dela familia de las CDK siguientes. CDK4 y CDL6. Alteraciones en la expresión de p16 existen un gran número de tipos de cáncer, por lo que el restablecimiento de su función se ha planteado en este estudio como estrategia en tratamientos contra el cáncer. Se han formulado farmacóforos que definen las características geométricos de inhibidores de CDL4 y CDK6 a partir de la información extraída de simulaciones dinámicas llevadas a cabo en los complejos naturales CDL6-p16, CDK4-p16. CDK4-péptido y CDK6-péptido. El péptido, sintético de 20 aminoácidos, es mimético de p16. La estructura delos complejos con el péptido se ha modelado mediante homología de secuencia y dinámica molecular. La estructura final del péptido se ha validado mediante cálculos de la variación de energía libre de unión en un barrido mutacional de alanina sobre el péptido. Uno de los farmacóforos formulamos fue utilizado para encontrar moléculas en la base de datos Available Chemical Database, que se seleccionaron para comparar 10 compuestos. El 40% de los compuestos comprados resultaron tener una actividad IC50 menor a 100 mcM, frente a la actividad quinasa de CK6, eran activos frente a CDK4, inactivos frente a CDK1 y CDK2 y se unen en la misma región de unión que p16 en CDK6. Se realizaron anclajes