Farmacodinamia molecular de et-743, un compuestos antitumoral de origen marino, en sarcomas
- Autores: José M. Jimeno Doñaque
- Directores de la Tesis: Salvador Cañigueral Folcará (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2004
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jordi Camarasa (presid.), Roser Vila Casanovas (secret.), José María Fernández Sousa Faro (voc.), Miguel Taron Roca (voc.), Santiago Ramon Cajal Agüeras (voc.)
- Materias:
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- Resumen
ET-743 representa un ejemplo demostrativo de una nueva entidad química de origen marino con actividad antitumoral en pacientes con tumores mesenquimales resistentes a terapia convencional. La aproximación experimental del presente trabajo parte de aspectos mecanísticos que demuestran un impacto farmacodinámico en procesos de trascripción así como una relación única entre la funcionalidad de la maquinaria de reparación de ADN (FRA) Yla sensibilidad al compuesto en modelos experimentales de tumores sólidos. Esta correlación (más eficiencia de reparación de ADN por escisión de nucleotidos y mayor sensibilidad a ET-743) es la opuesta a la aplicable a otros fármacos que interaccionan con el ADN y ofrece por lo tanto un modelo de caracterización de sensibilidad / resistencia a ET-743 en el escenario clínico. Adicionalmente los datos de la fase 11pivotal en pacientes con sarcoma de partes blandas en recaída o resistentes a terapias convencionales demuestran que este fármaco de origen marino es capaz de inducir respuestas objetivas y control tumoral de larga duración en una proporción clínicamente relevante de pacientes.
La sensibilidad clínica a ET-743 confiere diferencias extremas en historia natural (supervivencia) entre los pacientes sensibles vs resistentes al fármaco.
Esta evidencia anticipa la posibilidad de identificar marcadores moleculares correlacionados con la respuesta clínica a ET-743 y constituyó la base para implementar un proyecto experimental en dos segmentos de investigación, destinado a identificar marcadores moleculares de respuesta / resistencia con objeto de proponer modelos de tratamiento a medida.
El primer segmento de estudio experimental se basa en la caracterización de los perfiles de expresión genéticos (PEG) basales y dinámicos (tras exposición a concentraciones farmacológicas de ET-743) en un panel de líneas celulares humanas de sarcomas explantadas de pacientes no tratado
