Resumen de Sintesis de nuevos inhibidores de acetilcolinesterasa de interés potencial en relación con la enfermedad de alzheimer

Elena Gómez Castillo

• En la presente Tesis Doctoral se han sintetizado por primera vez dos ejemplos de huprinas (híbridos huperzina A-tacrina: 9-alquil-12-amino-6,7,10,11-tetrahidro-7,11-metanoclicloocta[b]quinolina) que presentan el anillo de aminoquinolina y el doble enlace C=C endocíclico en una disposición relativa sin (sin huprinas), operando en condiciones fuertemente básicas, a diferencia de la reacción de Friedländer, utilizada normalmente para la obtención de las anti huprinas, que tiene lugar en condiciones ácidas. Las sin huprinas racémicas se han isomerizado a las correspondientes anti huprinas en medio ácido. Asimismo, se han isomerizado las sin huprinas en forma enantioenriquecida, obtenidas mediante resolución cromatográfica por MPLC quiral, a las correspondientes anti huprinas enantioenriquecidas.

  Estos resultados, sugieren que en la reacción Friedländer se forma inicialmente una mezcla de sin y anti huprinas, isomerizándose posteriormente las sin huprinas a las anti huprinas en las condiciones ácidas de la reacción.

  Si bien la sin-huprinas muestran una interesante activida inhibidora de la AChE, son claramente menos activas que las correspondientes anti huprinas.

  Por otra parte, se han preparado a escala multigrano los dos diastereoisómeros del 3-metil-6-metanosulfonamido-2-oxa-1-adamantilo en foram diastereopura y se ha puesto a punto una metodología para su fragmentación eficiente a las correspondientes enonas bicíclicas (9-metanosulfonamido-7-metilbiciclo[3.3.1]non-6-en-3-ona].

  Se han preparado las correspondientes huprinas funcionalizadas con un grupo metanosulfonamido en la posición 13. El tratamiento de éstas con PPA en caliente ha permitido su hidrólisis a las aminas deseadas, cuya conversión en las correspondientes 13-formamido- y 13-acetamido-huprinas, se llevó a cabo a través de procedimientos estándar. Si bien algunos compuestos de esta nueva familia de huprinas funcionalizadas en la posición 13 con un gr