Sintesis de la desoxivariolina b y analogos de 5-pirimidilpirido [3¿,2: 4,5] pirrolo [1,2-c] pirimidinas

• Autores: David Fernandez Bleda
• Directores de la Tesis: Mercedes Álvarez Domingo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2001
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Fernando Albericio Palomera (presid.), Núria Casamitjana Badia (secret.), Jan Bergmann (voc.), Jose A. de la Fuente Blanco (voc.), Julio Álvarez-Builla Gómez (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
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• Resumen

  • Los objetivos de la presente Tesis doctoral se han enmarcado en desarrollar una síntesis versátil de la Variolina B, alcaloide de origen marino que fue aislado en 1994 de la esponja del Antártico Kirkpatrickia Varialosa, y el cual ha presentado una potente actividad antitumoral y antivírica, que permitiera no nólo alcanzar el producto natural sino tambien análogos funcionales con el fin de obtener compuestos con actividad biológica potenciada.

    Así mismo se planteó desarrollar metodologías de síntesis de análogos estructuralmente simplificados para ensayar su actividad biológica.

    Los resultados obtenidos han permitido poner a punto una metodología para preparación de sistemas tricíclicos inéditos en la literatura como 3-aril y 3-heteroaril-7-azaindoles a través de una reacción de acoplamiento catalizada por paladio entre un organoestannano y un derivado halogenado, como análogos simplificados de la variolina B.

    También se ha desarrollado una síntesis del núcleo bicíclico de 1,2-dihidropirrolo[1,2-c]pirimidin-1-ona, habiéndose establecido metodologias para su funcionalización en las posiciones 5 y/o 7, metodologias que han permitido preparar sistemas más complejos de 5-heteroarilpirrolopirimidonas, como análogos estructuralmente simplificados de la variolina B.

    A partir de un 7-azaindol se ha desarrollado la primera síntesis total del nucleo de 9-amino-5-aminopirimidilpirido [3¿.2¿:4,5]pirrolo [1,2-c]pirimidina, nucleo estructural de la variolina B, y se han preparado diversos análogos funcionales del alcaloide, así como un precursor inmediato de su síntesis.

    La inactividad farmacológica de los análogos simplificados han demostrado la importancia del sistema tetracíclico para la actividad del alcaloide.

    Los análogos funcionales preparados han resultado muy activos frente a carcinomas humanos, habiéndose obtenido incluso compuestos con una mayor actividad y selectividad que el producto natural