Éteres propargílicos vinílicos: plataformas para la generación de diversidad estructural
- Autores: Leandro Cotos Muñoz
- Directores de la Tesis: Fernando García Tellado (dir. tes.), David Tejedor Aragon (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de La Laguna ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antoni Riera Escalé (presid.), Ana Estévez Braun (secret.), Alma Rosa López Álvarez (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El presente trabajo constituye un estudio de aplicación sintética del reagrupamiento de Claisen propargílico de unidades de propargil vinil éter (en adelante, PVEs). Mediante transformaciones domino asistidas por microondas de los productos generados en este reagrupamiento, hemos generado un espectro amplio de estructuras, soportando un patrón amplio de topologías y un grado conveniente de complejidad estructural y diversidad funcional.
Cuando el reagrupamiento de Claisen propargílico se realiza sobre unidades de PVE que incorporan un grupo atractor de electrones en posición propargílica (-COOMe, -CONBn2), el proceso genera unidades furánicas convenientemente funcionalizadas en el anillo y portando una cadena de acetato sustituida en posición alfa. El rendimiento global de la reacción es bueno, generando estas unidades heterocíclicas con un patrón de sustitución novedoso y un buen grado de diversidad funcional. La presencia de un grupo éster en posición terminal del alquino no es necesaria para la formación de estos furanos, lo que se traduce en un mayor grado de diversidad funcional adornando el heterociclo. El proceso se puede realizar en una solo etapa sintética (one pot) a partir de sus componentes primarios (1,2-cetoésteres, 1,2-cetamidas y alquinoatos de alquilo o los propios alcoholes propargílicos terciarios).
Siguiendo con el estudio de este reagrupamiento, estudiamos la influencia de un hidrógeno en la posición homopropargílica. Se observó que la presencia de un hidrógeno en esta posición derivaba el proceso a la formación de un derivado de salicilaldehído y un compuesto carbonílico ß,¿-insaturado (doble enlace trisubstituido) en cantidades prácticamente equimolares y rendimiento prácticamente cuantitativo. El control de las condiciones de reacción (temperatura, irradiación, tiempo, disolvente, aditivos) permitió el acceso selectivo a cada uno de las dos familias de productos. La irradiación con microondas en metanol [MeOH (1M); ¿¿ (300 W, 175ºC, 1h) condujo de manera selectiva a los derivados carbonílicos ß,¿-insaturados (70-98%) y con completa estereoselectividad (100%) (la cadena alquílica en posición propargílica y el sustituyente en posición terminal del triple enlace en el PVE de partida se colocan en disposición trans en el doble enlace final). En cambio, la irradiación en presencia de una cantidad catalítica de imidazol [xilenos (1ml), imidazol (10 mol%); ¿¿ (190ºC, 300W, 60 min), sistema cerrado] permite generar los derivados de salicilaldehído de forma selectiva y general. La reacción admite tanto PVEs derivados de aldehídos (secundarios) como de cetonas (terciarios) para generar los correspondientes derivados de salicilaldehídos, soportados sobre una gama amplia de topologías (desde simple unidades monocíclicas a estructuras policíclicas fusionadas) y adornadas con un patrón de sustitución en el anillo variado y multifuncional.
Como aplicación sintética de estos derivados de saliciladehído hemos descrito su incorporación directa en unidades de cumarinas 3,5,8-trisustituidas. Para ello hemos descrito un protocolo sintético consistente en dos procesos dominó acoplados. El primero de los procesos dominó genera la unidad de salicilaldehído a partir de un PVE determinado, mientras el segundo lo transforma en la cumarina correspondiente. Este segundo proceso dominó utiliza un derivado 1,3-dicarbonílico y una amina secundaria como catalizador (catálisis por formación del ión iminio) para construir la cumarina mediante reacción de Knoevenagel y deshidratación del aducto intermedio. La aplicación de este protocolo permitió sintetizar una pequeña quimioteca de cumarinas (21) a partir de un conjunto de salicilaldehídos (7) y tres derivados 1,3-dicarbonílicos. La colección está pendiente de ensayo de actividad biológica.
Hemos realizado un estudio sintético del Morintrifolin B, un producto natural bioactivo que tiene integrado en su estructura un núcleo benzofenónico, y que ha sido aislado de la planta Morinda citrifolia. En la bibliografía química no hay descritas síntesis cortas y escalables de estas moléculas. Nuestro plan fue diseñar una síntesis total diversificada y escalable de estas estructuras para poder realizar su anotación farmacológica (biológica). La etapa clave del proceso sintético es la condensación de un derivado de salicilaldehído convenientemente funcionalizado, que hemos preparado utilizando la metodología desarrollada en esta memoria, y un derivado del 1,2,3-trihidroxibenceno (pirogalol). La estrategia que hemos desarrollado permite la diversificación en diferentes estados de la misma para acceder tanto a diferentes derivados del Morintrifolin B como a otras familias de productos naturales con estructura relacionada.
