Relación del deterioro cognitivo con las anomalías oscilatorias y su acoplamiento en el modelo de ratón transgénico de Enfermedad de Alzheimer Tg2576

• Autores: Sandra Arrieta Eguren
• Directores de la Tesis: Julio Artieda González-Granda (dir. tes.), Miguel Valencia Ustárroz (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Navarra ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Salvador González Barón (presid.), Manuel Alegre Esteban (secret.), Mario Chávez (voc.), Luis Alberto Pérez Mediavilla (voc.), María Amparo Gudín Rodríguez-Magariños (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Neurociencia y Cognición por la Universidad de Navarra
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• Resumen

  • La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado a nivel clínico por deterioro cognitivo y pérdida de memoria. A nivel histopatológico, predominan la hiperfosforilación de la proteína tau y el acúmulo de placas de β-amieloide siendo los principales factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad, la edad y la predisposición genética. Una de las primeras regiones en verse afectada es el hipocampo, explicando el déficit precoz en los procesos mnésicos.

    Los mecanismos fisiológicos que subyacen en la memoria se han estudiado ampliamente en los últimos años en roedores sanos. Así, se conoce la existencia de una actividad theta (4-8 Hz) hipocámpica en conductas exploratorias del animal y en fase REM de sueño (Buzsáki, 2002). Recientemente a este ritmo se le ha atribuido un papel en la modulación de la actividad gamma (30-160Hz) (Buzsáki, 2012; Brankačk, 2011). La actividad theta y gamma modulan la descarga de los potenciales de acción de las interneuronas y de las células piramidales (Moser, 2012). Estos fenómenos de acoplamiento theta-gamma y “place cell” son la base fisiológica de la memoria espacial de la rata.

    En esta tesis se han estudiado estos mecanismos fisiológicos en el ratón Tg2576, modelo de enfermedad de Alzheimer, que expresa la doble mutación sueca de la proteína precursora de amiloide humana (hAPPSw). Sin embargo, a pesar de ser un modelo ampliamente caracterizado, no se conocen bien las alteraciones electrofisiológicas que presenta con el progreso de la enfermedad.

    El objetivo de este proyecto fue definir las alteraciones de la actividad oscilatoria de CA1 y corteza prefrontal en vigilia y sueño y relacionarlos con los marcadores de la enfermedad y los cambios conductuales. Para ello se evaluaron conductualmente los animales mediante el laberinto acuático de Morris y el test del miedo condicionado. Se implantaron crónicamente los electrodos (6) en CA1 y corteza y se registraron los potenciales de campo local con el animales despiertos y libres en campo abierto. Igualmente se registraron durante sueño fisiológico, sueño lento y fase REM. Se obtuvieron los espectros de potencia, transformadas tiempo frecuencia, coherencia imaginaria y acoplamiento fase-amplitud entre frecuencias. Histológicamente se cuantificaron los acúmulos de amiloide y fosfo-tau en corteza e hipocampo.

    Los hallazgos más relevantes encontrados en este trabajo son el enlentecimiento de la frecuencia en el rango theta durante el sueño REM, la aparición de actividad paroxística epileptiforme, el enlentecimiento de ripples y spindles durante el sueño lento y el incremento de la potencia en la banda beta en los animales Tg2576. Todo ello se discute en relación al posible papel del sueño y los mecanismos de neurodegeneración de los núcleos acetilcolinérgicos en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.