Descripción de los mecanismos moleculares implicados en la alteración del transporte de serotonina dependiente de sodio producido por neurotoxinas clostridiales

• Autores: Miriam Pelliccioni Patricia
• Directores de la Tesis: José Aguilera Avila (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2001
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francesc González Satre (presid.), Coral Sanfeliu Pujol (secret.), Elisabet Sarri (voc.), Marisol Ruiz-Meana (voc.), Ramón Trullas Oliva (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
      • Farmacología molecular
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• Resumen

  • La Toxina Tetánica(TeTx) es una endopeptidasa de Zn2+ sintetizada por el bacilo Clostridium tetani, responsable de la enfermedad tetánica. La neurotoxina clostridiales presentan una elevada especificidad por sus sustratos proteicos localizados en la membrana, responsables de la fusión de la membrana vesicular con la membrana plasmática, impidiendo con su hidrólisis la liberación de los neurotransmisores contenidos en las vesículas sinápticas. Esta actividad es considerada como la principal causante de la toxicidad de las neurotoxinas clostridiales.

    La TeTx y el fragmento pesado Tc-TeTx terminal( no tóxico) inhiben el transporte de 5-hidroxitriptamina(5-HT) en cultimos primarios de neuronas corticolas de cerebro de rata. Por otro lado no se produce inhibición de la captación con el tratamiento de los cultivos con la cadena ligera L-TeTx, ni con la toxina boulínica A que produce activación de la captación de 5-HT. Este efecto producido por la TeTx coincide con la activación de fosfoinosítidos-fosfolipasa C y traslocación down-regulation de algunas isoformas de la PKC. TeTx induce traslocación de la PKCB, y down-regulation de las isoformas a y . La genisteína, inhibidor de tirosinas quinasasy bajas concentraciones del ester de forbol 12-O-tetradecanoilforbol 13-O-acetato producen inhibición de la captación de 5-HT a diferencia del ortovanadato de sodio y de factor de crecimiento fibroblasto básico que producen un efecto opuesto. Por otro lado el factor de crecimiento epidérmico no produce cambios significativos del transporte. Estos resultados sugieren que la TeTx podrían modificar el transporte de 5-HT en cultivos primarios de neuronas por mecanismos en los que interviene la proteína quinasa C y mecanismos de transducción ligados a la actividad tirosina quinasa.

    En la segunda parte del trabajo se estudiaron la activación de las diferentes isoformas de PKC y el consiguiente mecanismo de transducción en los q